E3泛素连接酶Nrdp1对T淋巴细胞的调节作用及其在自身免疫病中的作用机制研究

批准号:
81172851
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
陈涛涌
依托单位:
学科分类:
H1107.自身免疫性疾病
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
杨明金、苏小平、唐松青、朱旭辉
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中文摘要
自身免疫病(AID)是常见而且痛苦的免疫相关疾病,T细胞的活化和分化异常与AID密切相关,相关的分子机制仍亟待新的研究。E3泛素连接酶是重要的调节T细胞功能的分子,研究新的E3的作用和机理有利于自身免疫病的诊断和治疗。本室自主发现了E3连接酶Nrdp1并研究了其对腹腔巨噬细胞Toll样受体的调节和分子机制,但目前没有关于其在T淋巴细胞信号传导中的作用机制研究,研究其与AID(如多发性硬化症(以EAE为模型))的关系将赋予Nrdp1新的生理和病理意义。本项目将在已有研究基础上探讨Nrdp1对T细胞功能的影响以及分子调节机制,利用EAE模型探讨Nrdp1对T细胞功能的影响,以期发现T细胞信号传导的新的调节分子和靶标。本项目的完成将进一步完善AID和T细胞活化的分子机制,填补国内外关于Nrdp1对T细胞功能调节的空白,可能创新性发现新的调节作用和机制,为AID的诊断和治疗提供新的思路和策略。
英文摘要
CD8+T细胞通过识别和杀死被胞内菌或者病毒感染的细胞以及发生突变的肿瘤细胞,对机体产生保护作用。CD8+T细胞的活化调控机制研究是免疫学研究的重要领域之一,如何通过分子水平的调控实现CD8+T细胞的正常、适度和及时活化是免疫学的重要科学问题之一。前期曹雪涛和陈涛涌课题小组研究发现Nrdp1在TLRs的信号传导过程中发挥重要作用,相关成果2009年9月发表在《自然免疫学》杂志。那么Nrdp1是否亦在获得性免疫中发挥调控作用,国内外亦未见相关报道。由此,我们进行了Nrdp1在获得性免疫应答中的相关研究。研究发现Nrdp1优势表达于初始CD8+T细胞,Nrdp1基因敲除(Nrdp1-/-)后小鼠脾脏来源的初始CD8+T细胞的活化和增殖能力均增强,并且细胞因子IL-2和IFN-γ表达增强;RAG1-/-免疫缺陷小鼠过激回输Nrdp1敲除的CD8+T细胞,发现Nrdp1-/-CD8+T细胞能显著增强RAG1-/-小鼠的抗感染能力,抑制肿瘤生长。分子机制研究发现Nrdp1-/- CD8+T细胞TCR信号通路活化明显,Zap70、Slp76、Lat、Vav等多种信号分子的磷酸化水平显著增加;蛋白质谱及免疫共沉淀实验提示,Nrdp1能够与Zap70和T细胞信号抑制分子Sts1/2结合;泛素化实验提示Nrdp1能介导Zap70发生K33偶联的多聚泛素化修饰,并促进Sts1/2与发生泛素化修饰的Zap70结合并介导Zap70的去磷酸化。研究提示在CD8+T细胞活化过程中,Nrdp1能够与Zap70结合,并介导Zap70发生K33偶联的多聚泛素化修饰,促进Sts1/2与发生泛素化修饰的Zap70结合,通过Sts1/2的磷酸酶活性降低Zap70的磷酸化水平,进而负向调控TCR信号通路。这项研究揭示了Nrdp1在CD8+T细胞免疫反应中发挥重要调控作用的新功能,并较深入研究了Nrdp1与Zap70和Sts1相互作用机制,丰富了TCR信号通路负向调节机制,具有重要的科学意义。干预CD8+T细胞Nrdp1的表达可能作为一种细胞治疗手段应用于感染性疾病和肿瘤的治疗,具有重要的实际应用价值。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1038/ni.3258
发表时间:2015-12
期刊:Nature Immunology
影响因子:30.5
作者:Mingjin Yang;Taoyong Chen;Xuelian Li;Zhou Yu;Songqing Tang;Chen Wang;Yan Gu;Yanfang Liu;Sheng Xu;Weihua Li;Xuemin Zhang;Jianli Wang;Xuetao Cao
通讯作者:Mingjin Yang;Taoyong Chen;Xuelian Li;Zhou Yu;Songqing Tang;Chen Wang;Yan Gu;Yanfang Liu;Sheng Xu;Weihua Li;Xuemin Zhang;Jianli Wang;Xuetao Cao
DOI:10.1016/j.ccr.2014.03.009
发表时间:2014-05-12
期刊:CANCER CELL
影响因子:50.3
作者:Chen, Taoyong;Yang, Mingjin;Cao, Xuetao
通讯作者:Cao, Xuetao
RasGRP3 limits Toll-like receptor-triggered inflammatory response in macrophages by activating Rap1 small GTPase.
RasGRP3 通过激活 Rap1 小 GTPase 限制巨噬细胞中 Toll 样受体触发的炎症反应
DOI:10.1038/ncomms5657
发表时间:2014-08-14
期刊:NATURE COMMUNICATIONS
影响因子:16.6
作者:Tang, Songqing;Chen, Taoyong;Yu, Zhou;Zhu, Xuhui;Yang, Mingjin;Xie, Bin;Li, Nan;Cao, Xuetao;Wang, Jianli
通讯作者:Wang, Jianli
DOI:10.1038/cmi.2015.59
发表时间:2015-08
期刊:Cellular and Molecular Immunology
影响因子:24.1
作者:Songqing Tang;Taoyong Chen;Mingjin Yang;Lei Wang;Zhou Yu;Bin Xie;C. Qian;Sheng Xu;Nan Li
通讯作者:Songqing Tang;Taoyong Chen;Mingjin Yang;Lei Wang;Zhou Yu;Bin Xie;C. Qian;Sheng Xu;Nan Li
E3泛素连接酶RNF219通过泛素化修饰p65亚基调控NF-κB信号通路和炎症反应的作用和分子机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:54万元
- 批准年份:2022
- 负责人:陈涛涌
- 依托单位:
内质网定位的E3泛素连接酶TRIM13对cGAS-STING DNA识别通路的调控作用和分子机制研究
- 批准号:31970892
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:59.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:陈涛涌
- 依托单位:
TBK1调控抗原递呈细胞和肿瘤细胞迁移功能的分子机制及其对炎症和肿瘤的影响
- 批准号:31770937
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:陈涛涌
- 依托单位:
丝/苏氨酸蛋白激酶TBK1的磷酸化修饰及上游激酶的发现和分子调节机制研究
- 批准号:81471566
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:75.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:陈涛涌
- 依托单位:
内源性危险信号胞外核苷酸和热休克蛋白对树突状细胞的功能调节和信号传导机制研究
- 批准号:30972674
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:32.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:陈涛涌
- 依托单位:
泛素连接酶Nrdp1/DRP在巨噬细胞TLR信号传导中的调节作用研究
- 批准号:30771118
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:28.0万元
- 批准年份:2007
- 负责人:陈涛涌
- 依托单位:
癌基因样新型小G蛋白RabJ的致瘤机制和信号传导机制研究
- 批准号:30572122
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:25.0万元
- 批准年份:2005
- 负责人:陈涛涌
- 依托单位:
国内基金
海外基金
