结核菌酪氨酸磷酸酶（PtpA）小分子抑制剂的筛选及其对潜伏期分子机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30973665
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    34.0万
  • 负责人：
    张立新
  • 依托单位：
    中国科学院微生物研究所
  • 学科分类：
    H3404.生物技术药物
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

由于耐药结核菌的出现以及艾滋病造成的免疫缺陷易感人群增多，结核病对公众健康和安全的威胁越来越大，开发新型的可以根治结核病顽疾的药物迫在眉睫。PtpA 蛋白干扰宿主巨噬细胞的信号转导途径，是结核分枝杆菌感染人类巨噬细胞所必需的新药靶，文章发表在2008年cell子刊。通过国际合作我们已经克隆表达和纯化到活性PtpA蛋白，拟通过针对PtpA的高通量药物筛选模型配合抗BCG（携带荧光质粒卡介苗）和H37Rv（强毒株）的细胞水平筛选模型，从自主构建的海洋微生物天然产物库中，筛选得到既可以杀死TB又可以防止其潜伏的化合物分子，同时基于用TB感染的人类巨噬细胞模型来评价这些化合物的实际活性和毒性。?以此为小分子探针，测定特定抑制剂的亚致死剂量对药物作用靶点转录组表达，蛋白质组和代谢物组的差异影响等，来阐明PtpA在耐药结核菌潜伏期的分子机制，为药物发现奠定基础。

结项摘要

PtpA 蛋白干扰宿主巨噬细胞的信号转导途径，是结核分枝杆菌感染人类巨噬细胞所必需的新药靶。通过国际合作我们已经克隆表达和纯化到活性PtpA 蛋白，通过针对PtpA 的高通量药物筛选模型配合抗BCG（携带荧光质粒卡介苗）和H37Rv（强毒株）的细胞水平筛选模型，筛选样品8000 余个，发表活性化合物文章6 篇。从自主构建的海洋微生物天然产物库中，筛选得到既可以杀死TB 又可以防止其潜伏的化合物分子，同时基于用TB 感染的人类巨噬细胞模型来评价这些化合物的活性和毒性。通过项目的执行我们筛选到了吲哚满二酮类化合物，并通过SAR 分析优化了其结构，在体内证明了其生物活性，同时通过表面等离子体共振方法对小分子和酶的结合常数进行了测试。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Abyssomicins from a South China Sea deep-sea sediment Verrucosispora sp.: Natural thioether Michael addition adducts as potential antitubercular prodrugs
来自南海深海沉积物 Verrucosispora sp. 的 Abyssomicins：天然硫醚迈克尔加成物作为潜在的抗结核前药
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Angewandte Chemie - International Edition
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang Qian;Wang Qian;He Wenni;He Wenni;Xie Feng;Xie Feng;Dai Huanqin;Dai Huanqin;Liu Miaomiao;Liu Miaomiao;Chen Caixia;Chen Caixia;Xu Hao;Xu Hao;Liu Mei;Liu Mei;PiggottAndrew M.;PiggottAndrew M.;Liu Xueting;Liu Xueting;Robert J. Capon;Robert J. Capon;Son
  • 通讯作者：
    Son
Quinazolin-4-one coupled with pyrrolidin-2-iminium alkaloids from marine-derived fungus Penicillium aurantiogriseum.
Quinazolin-4-one 与来自海洋源真菌 Penicillium aurantiogriseum 的 Pyrrolidin-2-iminium 生物碱偶联
  • DOI：
    10.3390/md10061297
  • 发表时间：
    2012-06
  • 期刊：
    Marine drugs
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Song F;Ren B;Yu K;Chen C;Guo H;Yang N;Gao H;Liu X;Liu M;Tong Y;Dai H;Bai H;Wang J;Zhang L
  • 通讯作者：
    Zhang L
Systematics-guided bioprospecting for bioactive microbial natural products
系统学引导的生物活性微生物天然产物生物勘探
  • DOI：
    10.1007/s10482-011-9671-1
  • 发表时间：
    2012-01-01
  • 期刊：
    ANTONIE VAN LEEUWENHOEK INTERNATIONAL JOURNAL OF GENERAL AND MOLECULAR MICROBIOLOGY
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Liu, Xueting;Bolla, Krishna;Zhang, Lixin
  • 通讯作者：
    Zhang, Lixin
Brevianamides with Antitubercular Potential from a Marine-Derived Isolate of Aspergillus versicolor
来自海洋来源的杂色曲霉分离物的具有抗结核潜力的布雷维亚酰胺
  • DOI：
    10.1021/ol302051x
  • 发表时间：
    2012-09-21
  • 期刊：
    ORGANIC LETTERS
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Song, Fuhang;Liu, Xinru;Capon, Robert J.
  • 通讯作者：
    Capon, Robert J.

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  • 作者：
    张立新
  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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