Beta淀粉样蛋白小分子探针的设计合成及在相关细胞凋亡信号通路研究中的应用

阿尔兹海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是老年痴呆症中最为常见的一种渐行性神经退行性疾病，严重影响了老年人的身心健康。随着我国老龄化程度的逐年增加，阿尔兹海默病已经成为全球性的公共健康难题，对中国这样经济尚未非常发达却提前进入老龄化社会的国家来说影响尤为重大。已有研究表明Beta 淀粉样蛋白（Aβ）聚集体所诱导的神经细胞凋亡是导致AD 病的关键，然而Aβ所诱导的神经毒性的机理及凋亡通路还未研究清楚。本项目通过研究影响Aβ聚集的相关因素（铜离子、细胞膜等）对Aβ聚集过程及诱导的细胞凋亡的影响，并基于不同策略设计、合成各种针对Aβ的小分子探针，探究相关细胞凋亡信号通路。另外本项目分别研究了细胞内与细胞外Aβ诱导的细胞凋亡，通过设计与合成能清除这两类Aβ的小分子抑制剂,用胞内抑制剂降解细胞内的Aβ蛋白，以此研究胞外Aβ蛋白诱导神经细胞凋亡的情况；同理，用胞外抑制剂降解细胞外的Aβ，用以研究细胞内Aβ蛋白对神经细胞凋亡的影响。. 本项目研究表明，阿尔兹海默症中Cu（Ⅱ）的累积所介导Aβ蛋白聚集体产生细胞毒性的机理并非由于氧化压力的产生，而是由于Cu（Ⅱ）介导Aβ聚集生成了有毒寡聚体，另外，在铜离子水平相同的情况下，Aβ 寡聚体能够促进最多的Cu(I)产生，诱导产生最多的过氧化氢，这也可能是Aβ 寡聚体较纤维体毒性更大的原因之一；通过观察淀粉样蛋白在细胞膜模拟物上形成环状聚集体，从形态学的角度解释了细胞毒性的产生机理，即蛋白在膜上打孔，引起细胞膜破裂或是膜的通透性、渗透压发生改变，导致细胞死亡；研究发现淀粉样多肽C端微小差异可以影响蛋白的疏水核心区、构象以及包括氢键在内的分子间相互作用，从而导致蛋白聚集路径的差异和蛋白聚集体成份的差异，进而导致其细胞毒性的区别。另外，基于不同策略设计合成了Cu（Ⅰ）稳定剂、抑制并降解Aβ聚集体抑制剂、抑制Aβ聚集的共价抑制剂、阻断Aβ/ApoE4相互作用的抑制剂、Aβ蛋白的跨细胞膜小分子探针等一系列小分子抑制剂，评价了小分子化合物对Aβ介导的神经细胞凋亡途径的阻断。. 本项目从淀粉样蛋白的聚集机理入手，探讨铜离子、细胞膜、多肽C端微小差异对Aβ聚集结构及神经细胞凋亡的影响，进而基于不同策略设计并合成针对Aβ的小分子探针，探究相关细胞凋亡信号通路，为研究老年痴呆症的发病机制并探讨相应治疗方式打下基础