38 kDa抗原特异TCR基因修饰iNKT细胞的抗结核活性研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81371764
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    马骊
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H2201.病原细菌与感染
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Generation of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis (MTB) is the root cause of refractory tuberculosis (TB), and recrudescence and reinfection owing to host compromised or deficient immunity can not be prevented by chemotherapy. Development of new therapeutics becomes a top priority! It has been noted that iNKT cells play an important role in the early anti-TB immune response. The research group is the first to carry out the study on the anti-TB activity of iNKT cells genetically modified with antigen-specific TCRs. Our results showed that following genetical modification with TCRs specific for MTB 38 kDa antigen, α-GalCer-activated iNKT cells from healthy volunteers display Th1-type cytokine secretion and have potent activity against MTB. On this basis, it is proposed to: (1) Stimulate CD4+ and CD8+ T cells from 30 cases of TB patients with MTB 38 kDa antigen, and screen out the antigen-specific TCRs; (2) Activate iNKT cells from TB patients with α-GalCer; (3) Silence the TCR Vα24 gene of iNKT cells with siRNA; (4) Genetically modify the iNKT cells with TCRs specific for 38 kDa antigen; (5) Identify the anti-TB activity of TCR gene-modified iNKT cells. The project provides new ideas for TB immunotherapy, and a model and a platform for immunotherapy research on other infectious diseases caused by intracellular bacteria.
耐药菌产生是结核难治的根本原因，且药物无法解决因机体免疫低下或缺陷引起的复燃和再感染，开创新治疗方法已成当务之急！iNKT细胞在早期抗结核免疫反应中发挥重要作用。课题组率先开展抗原特异TCR基因修饰iNKT细胞的抗结核活性研究，前期发现α-GalCer活化的健康志愿者iNKT经38kDa抗原特异TCR基因修饰后，分泌Th1型细胞因子并具有显著的抗结核抗原活性。在此基础上，拟：①用38kDa刺激30例结核患者CD4+、CD8+ T细胞，筛选抗原特异TCR；②α-GalCer活化患者iNKT细胞；③siRNA沉默iNKT细胞TCR Vα24基因；④38kDa抗原特异TCR基因修饰iNKT细胞；⑤实验鉴定TCR基因修饰iNKT细胞的抗结核活性。项目为结核病免疫治疗提供新思路，也为其他胞内菌感染性疾病的免疫治疗研究提供模式和平台。

结项摘要

课题组首次建立了抗原特异TCR基因修饰iNKT细胞抗结核活性研究平台。①利用结核抗原38 kDa刺激32名结核患者外周血CD4+、CD8+ T细胞，检测T细胞TCR α、β双链CDR3谱型，找到抗原特异TCR；②采用α-GalCer联合IL-2刺激PMBC，诱导与活化结核患者iNKT细胞；③利用RNAi技术，沉默iNKT细胞固有TCR Vα24基因的表达；④构建携带沉默TCR Vα24基因shRNA的慢病毒，感染结核患者iNKT细胞，成功沉默其TCR Vα24基因表达；⑤将38 kDa抗原特异TCR基因修饰结核患者iNKTVα24 Low细胞，将之与负载38 kDa抗原的DC混合培养，检测TCR基因修饰iNKT细胞的活性。结果显示，TCR基因修饰组iNKTVα24 Low细胞的增殖、IFN-γ和TNF-α分泌、杀伤水平均显著高于其他各组。项目验证了38 kDa抗原特异TCR基因修饰iNKT细胞的抗结核活性，为结核病免疫治疗提供新思路，也为其他胞内菌感染性疾病的免疫治疗研究提供模式和平台。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（1）
科研奖励数量（16）
会议论文数量（0）
专利数量（17）
Analysis of Plasma Cytokine and Chemokine Profiles in Patients with and without Tuberculosis by Liquid Array-Based Multiplexed Immunoassays.
通过基于液体阵列的多重免疫分析分析结核病患者和非结核病患者的血浆细胞因子和趋化因子谱
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0148885
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Xiong W;Dong H;Wang J;Zou X;Wen Q;Luo W;Liu S;He J;Cai S;Ma L
  • 通讯作者：
    Ma L
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糖皮质激素差异调节 TLR4 的先天免疫反应和胞质 DNA 传感途径
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2017.03.022
  • 发表时间：
    2017-06
  • 期刊：
    International Immunopharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Wang Jinli;Wang Ruining;Yang Jiahui;Yang Xiaofan;Hu Shengfeng;Wang Hui;Zhou Chaoying;Xiong Wenjing;Wen Qian;Ma Li
  • 通讯作者：
    Ma Li
Guanine nucleotide exchange factor-H1 promotes inflammatory cytokine production and intracellular mycobacterial elimination in macrophages
鸟嘌呤核苷酸交换因子-H1促进巨噬细胞炎症细胞因子的产生和细胞内分枝杆菌的消除
  • DOI：
    10.1080/15384101.2017.1347739
  • 发表时间：
    2017-01-01
  • 期刊：
    CELL CYCLE
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Wang, Hui;Wang, Jinli;Ma, Li
  • 通讯作者：
    Ma, Li
MiR-381-3p Regulates the Antigen-Presenting Capability of Dendritic Cells and Represses Antituberculosis Cellular Immune Responses by Targeting CD1c
MiR-381-3p 通过靶向 CD1c 调节树突状细胞的抗原呈递能力并抑制抗结核细胞免疫反应
  • DOI：
    10.4049/jimmunol.1500481
  • 发表时间：
    2016-07-15
  • 期刊：
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Wen，Qian;Zhou，Chaoying;Ma，Li
  • 通讯作者：
    Ma，Li
Glucocorticoids Suppress Antimicrobial Autophagy and Nitric Oxide Production and Facilitate Mycobacterial Survival in Macrophages.
糖皮质激素抑制抗菌剂自噬和一氧化氮的产生，促进巨噬细胞中分枝杆菌的存活
  • DOI：
    10.1038/s41598-017-01174-9
  • 发表时间：
    2017-04-20
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Wang J;Wang R;Wang H;Yang X;Yang J;Xiong W;Wen Q;Ma L
  • 通讯作者：
    Ma L

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相似国自然基金

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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