甲基化介导Hp沉默miRNA靶向调控胃癌细胞中B7-H1表达的机制

免疫逃逸是恶性肿瘤的标志性特征之一。B7同源物1（B7 homolog 1，B7-H1）作为近年来发现的T细胞免疫共刺激分子之一，初步被证明在胃癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤组织中较正常组织表达上调，发挥对肿瘤免疫的抑制作用，促进肿瘤发展。然而B7-H1上调的具体机制并不清楚。微小RNA（micro-RNAs）是细胞蛋白质水平转录后调控的广泛途径，本课题组通过比较B7-H1阳性和阴性胃癌细胞的micro-RNA表达谱差异，筛选出并证实了miR-152和miR-200b可通过结合B7-H1 mRNA3’端未翻译区下调B7-H1表达。miR-152和miR-200b的表达又受到去甲基化药物的调节，提示基因甲基化水平的改变可通过micro-RNA影响B7-H1表达。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是胃癌重要的致癌因素，而且幽门螺杆菌感染已被证明可影响基因甲基化水平。本课题组证实，Hp能刺激胃癌细胞表达高迁移率组分蛋白1（high mobolity group protein 1, HMGB1），进而提高miR-152和miR-200b基因甲基化水平，降低miR-152和miR-200b的表达及对B7-H1表达的抑制作用，最终上调B7-H1的表达。Hp感染—HMGB1—启动子甲基化—micro-RNA表达水平下降—B7-H1表达上升这一轴线可能是胃癌B7-H1表达上调和免疫逃逸的重要机制。