APP对蛋白质转运进行调控的功能研究

beta淀粉样蛋白Abeta的前体蛋白APP在阿尔茨海默病AD的发病过程中起着非常重要的作用，但关于APP的确切生理及病理功能还不清楚，需要更深入地研究。在本课题的支持下，我们证明APP具有调控多种蛋白质在细胞内转运的功能。我们的一项研究发现APP可以调控gamma-分泌酶的各个组分包括PS1、Nicastrin、PEN-2、APH-1等四个膜蛋白在细胞内的转运和在细胞膜上的水平，并进而影响gamma-分泌酶对于Notch的切割。在另一项研究中，我们鉴定出一个能够与APP相互作用的促凋亡的、核基因编码的线粒体蛋白Appoptosin。Appoptosin的生理作用是调节glycine/5-amino-levulinic acid在线粒体与细胞质之间的转运，这一过程是细胞合成heme的第一步。过表达Appoptosin会增加heme特别是游离heme的产生，引起细胞凋亡。我们发现过表达与细胞膜相连的APP形式，包括全长APP和APP CTF，可以抑制Appoptosin引起的细胞凋亡，而游离的APP细胞内片段AICD则没有这样的效果。这些结果提示与细胞膜相连的APP可以通过与新合成的Appoptosin相互作用，将一部分的Appoptosin限制在细胞质中，使得Appoptosin不能过度地转运到线粒体内膜去促进heme的合成和导致细胞凋亡。此外，我们发现APP能够与神经生长因子NGF的受体包括TrkA和P75NTR相互作用。APP缺失会导致TrkA和P75NTR在细胞膜上的水平减少，并引起NGF被细胞内吞的速率加快。APP下调的神经细胞在没有NGF刺激时，表现出神经突出生长的缺陷，而且更容易被Abeta毒性影响。但是这些细胞在NGF的刺激下，却更容易分化和表现出对Abeta毒性的更好的拮抗能力。这可能是由于APP下调的细胞有更多的NGF内吞和更强的Akt及MAPK信号通路的激活所导致。我们的这些研究成果对于理解APP的正常生理功能和由于APP异常引发的神经退行性疾病如阿尔茨海默病，具有非常重要的意义。