HMGB1-RAGE激活STAT3信号通路从而抑制小胶质细胞(MG)免疫活性的机制研究

批准号:
81502140
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
18.0 万元
负责人:
刘伟
依托单位:
学科分类:
H1818.肿瘤免疫治疗
结题年份:
2018
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
沈建康、潘斯俭、王莹萍、潘宜新、张小小、黄鹏、孙发发、田帅伟
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中文摘要
小胶质细胞(MG)在胶质瘤的发展中发挥重要作用,但是具体机制不详。信号转导及转录活化因子3(STAT3)可以抑制小胶质细胞的活性从而促进肿瘤生长。本课题组已证实,晚期糖基化终末产物受体(RAGE)可以作用于STAT3信号通路从而影响小胶质细胞的免疫功能,但是具体调控机制不详。在预实验中,我们发现:高迁移率族蛋白1(HMGB1)在胶质瘤微环境中呈现高表达,并且可以引起小胶质细胞中RAGE的上调。不仅如此,阻断RAGE信号通路后可以部分抑制STAT3的表达。因此,我们推测“HMGB1与RAGE结合后可以上调RAGE的表达,并通过RAGE信号通路进一步激活STAT3信号通路,从而抑制小胶质细胞的免疫活性”是胶质瘤免疫逃逸的新的重要机制。我们拟制备胶质瘤小鼠模型,应用siRNA,活体成像,免疫共沉淀等技术,从组织-细胞-分子层面证明我们的假设,此研究将为胶质瘤的免疫治疗提供新思路和新靶点。
英文摘要
Microglia (MG) have been shown to play an important role in tumorigenesis and glioma development, however the exact mechanism remains unknown. Signal transduction and transcriptional activation factor 3 (STAT3) pathways may promote tumor growth via inhibition the activity of MG. Our previous study has been shown that the immune function of MG could be partially reduced by the receptor of advanced glycosylation end products (RAGE) through the STAT3 pathway, however, the exact mechanism is unclear. Our preliminary data showed that the high mobility group box 1 (HMGB1) was highly expressed in the microenvironment of glioma, which up-regulated RAGE expression of MG in the medium containing HMGB1. In addition, we also observed that the blockage of RAGE pathway may partially repress the activation of STAT3 pathway. We therefore hypothesize that the binding between HMGB1 and RAGE may increase the RAGE expression and thereby the activated RAGE pathway could activate the STAT3 pathway, which in turn inhibit the immune function of MG. This hypothesis may be a mechanism of immune escape of glioma from MG. In the present study, we will prove our hypothesis using intracranial glioma model in mice from tissue-cell-molecule levels by siRNA, living imaging technology, Co-Immunoprecipitation assay and so on. This research will provide a potential target as well as a new method for the immune therapy in glioma.
结题摘要.胶质瘤(Glioma)是成人神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤,肿瘤进展快,预后很差。先前的研究提示胶质瘤微环境中有HMGB1表达。我们近期也发现在胶质瘤患者肿瘤周围的细胞外液中可以检测到HMGB1。因此,HMGB1极有可能激活小胶质细胞(MG/MP),从而抑制胶质瘤生长的重要因素。我们的研究发现,HMGB1不仅在胶质瘤细胞株中广泛表达,在动物和人类胶质瘤中也大量存在。进一步的实验证实,HMGB1可以通过RAGE-STAT3信号通路抑制小胶质细胞的活性,从而促进胶质瘤的发生发展,不仅如此,HMGB1还可以部分通过β-catenin/TCF4信号通路影响胶质瘤的预后。.本课题在先前的基础上,进一步探讨了胶质瘤微环境中,免疫细胞被激活的可能机制,以及多种信号通路之间的相关性。为今后在胶质瘤的生物免疫学治疗中提供了新思路与新靶点。
期刊论文列表
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GSK621 Targets Glioma Cells via Activating AMP-Activated Protein Kinase Signalings.
GSK621 通过激活 AMP 激活的蛋白激酶信号传导靶向神经胶质瘤细胞
DOI:10.1371/journal.pone.0161017
发表时间:2016
期刊:PloS one
影响因子:3.7
作者:Jiang H;Liu W;Zhan SK;Pan YX;Bian LG;Sun B;Sun QF;Pan SJ
通讯作者:Pan SJ
DOI:10.1016/j.bbrc.2018.11.101.
发表时间:--
期刊:Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子:--
作者:Shuaiwei Tian;Wei Liu;Yixin Pan;Shikun Zhan
通讯作者:Shikun Zhan
Long non-coding RNA Linc00320 inhibits glioma cell proliferation through restraining Wnt/β-catenin signaling
长非编码 RNA Linc00320 通过抑制 Wnt/β-catenin 信号传导抑制胶质瘤细胞增殖
DOI:10.1016/j.bbrc.2018.11.101
发表时间:2019-01-08
期刊:BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
影响因子:3.1
作者:Tian, Shuaiwei;Liu, Wei;Zhan, Shikun
通讯作者:Zhan, Shikun
掺锂微孔化的3D全多孔聚醚醚酮通过调控巨噬细胞免疫微环境促进骨缺损修复的机制研究
- 批准号:82102539
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:30万元
- 批准年份:2021
- 负责人:刘伟
- 依托单位:
基于miR-21/mTOR/HIF1α信号轴研究丹灯纳米合剂通过活血化瘀双重作用防治口腔黏膜癌变的机制
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2020
- 负责人:刘伟
- 依托单位:
模拟肌腱发育时空调控机制促进组织工程肌腱胶原合成与重塑
- 批准号:31870967
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:59.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:刘伟
- 依托单位:
PCOS患者卵泡液脂质谱改变对卵巢功能和辅助生殖结局的影响及机制的研究
- 批准号:81671518
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:刘伟
- 依托单位:
基于全基因组、转录组和甲基化测序的瘢痕疙瘩易感基因探索研究
- 批准号:81671921
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:刘伟
- 依托单位:
肌腱细胞外基质和拓扑结构诱导人脂肪干细胞成肌腱分化的实验研究
- 批准号:31470943
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:90.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:刘伟
- 依托单位:
环境内分泌干扰物AGEs在多囊卵巢综合征发病机制中的研究
- 批准号:81471424
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:67.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:刘伟
- 依托单位:
口腔黏膜白斑癌变lncRNA表达谱的构建及其对PDPN过表达的调控
- 批准号:81302358
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:23.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:刘伟
- 依托单位:
硫酸脱氢表雄酮对脂肪功能的影响及其在多囊卵巢综合征发病中的作用
- 批准号:81270875
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:65.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:刘伟
- 依托单位:
模拟肌腱细胞形态和力学微环境诱导ASC成肌腱分化及机制探讨
- 批准号:31170937
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:刘伟
- 依托单位:
国内基金
海外基金
