利用小分子se2研究以SENP1为中心的SUMO化修饰信号转导网络

蛋白质的SUMO化修饰参与了包括了蛋白质的定位、相互作用、基因的转录、DNA复制、信号转导和细胞周期调控等许多重要的细胞生物学过程。SUMO化是一个可逆性的修饰过程，SUMO修饰的逆反应过程是由一组SUMO特异性蛋白酶（SENPs）来完成的。目前已知的哺乳动物SENPs有6种，其中由于SENP1能够通过调节HIF1，调节雄激素受体转录活性，在前列腺癌的发生和发展中起重要作用。但是由于SUMO化蛋白丰度较低，而SENP1的活性较强，大多数SENP1在前列腺癌中的底物并不清楚。我们通过虚拟筛选和体内体外的活性检测发现小分子SE2能够有效抑制SENP1的活性。以SE2为工具，抑制SENP的活性，从而提高细胞内SUMO化蛋白水平，并结合定量蛋白质组学，我们鉴定了900多个潜在的SUMO化底物。生物信息学分析发现，剪切体蛋白得到明显富集。我们证实，HSP1A1，HSPA2及USP39等是新的SUMO化底物。其中，我们进一步明确了USP39的SUMO化位点。SUMO位点突变的USP39可促进前列腺癌细胞的增殖。这些SUMO化底物蛋白的发现将进一步拓展我们对蛋白质功能的了解，揭示SENP在前列腺癌中的致病机制，从而为前列腺癌的治疗提供新的靶标。