高肿瘤组织渗透性多功能靶向纳米载药系统的构建及其在结直肠癌治疗中的应用研究

本项目的研究针对PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂疏水性强，临床应用难的问题，以发病率快速增长并易于转移复发的结直肠癌为模型，建立了一种基于新型生物可降解高分子材料聚羟基脂肪酸酯（PHA）的主动靶向EGFR高表达的高肿瘤组织渗透性纳米药物递送系统。通过多种尝试，摸索出了能够有效实现PI3K/mTOR双激酶抑制剂BEZ235的包封及缓释的PHA纳米微球制备工艺，结果显示载药PHA纳米微球能够有效实现疏水性激酶抑制剂BEZ235的包封及缓释，其对肿瘤细胞PI3K信号通路活性及细胞增殖抑制效果明显优于游离药物。进一步采用蛋白质工程技术将肿瘤渗透性多肽（iRGD）和表皮生长因子受体靶向多肽（ETP）分别与PHA颗粒结合蛋白（PhaP）融合表达，通过PhaP蛋白与PHA纳米药物载体的相互作用，实现了肿瘤渗透性多肽iRGD和表皮生长因子受体靶向多肽ETP在PHA纳米药物载体表面的修饰，功能化PHA纳米药物载体在EGFR高表达的结直肠癌肿瘤细胞系HCT116荷瘤裸鼠体内外具有良好的肿瘤靶向及肿瘤渗透能力。这一高分子纳米药物载体表面修饰方法避免了化学交联的繁琐步骤及交联剂残留隐患，靶向分子的修饰的工艺简单，灵活高效。本项目研究建立的这一高肿瘤组织渗透性多功能肿瘤靶向药物载体是一种新型肿瘤纳米治疗载体平台的开发，进一步我们可以通过这一系统包封多种疏水性抗肿瘤靶向药物，并通过载药颗粒表面负载其它特异性靶向信号分子而应用于不同类型肿瘤的靶向治疗中。因而可以说该系统是一种应用普遍而功能强大的系统性技术平台，为肿瘤靶向治疗提供了新方法和新策略。