AMPA型谷氨酸受体辅助亚基TARP r-8调控暴力攻击行为的机制研究

攻击行为是指有目的、有意图地或试图伤害他人心身及破坏其他目标（如物品、社会规范）的行为。暴力行为是攻击行为的一种特殊类型或极端形式，是指侵犯他人人身、财产等权利所实施的强暴或残暴行为。暴力攻击行为社会危害性极强，尤其是病理性攻击行为常有心理障碍或精神疾病为基础，其相关反社会人格及行为模式的病因机制有待阐释。我们近期筛选暴力服刑人群的风险遗传因素，发现 CACNG8 基因（编码AMPA型谷氨酸受体的辅助蛋白TARP g-8）的多态性和人群暴力攻击行为及冲动性密切相关，因此在本研究中，我们的中心假说是TARP g-8通过影响脑内AMPA受体活性从而调控人类暴力攻击行为。我们开展了人群遗传学研究，并结合脑片电生理、分子生物学手段以及基因小鼠的实验方法系统分析TARP g-8影响暴力攻击行为的机制。我们选取成年男性监狱暴力服刑人员作为研究组（N=290），根据攻击行为、冲动性量表、人格特质、负性环境、创伤经历等心理健康状况综合评估，选择年龄性别基本匹配的健康人群作为对照组（N=500）。选取 TARP g-8 基因内含子 4 个代表性 SNP 位点，应用二代测序的靶向基因测序方法检测位点基因型和等位基因频率，并进行单体型关联分析，发现rs10420324（T/G）作为位于人类CACNG8 基因中的 SNP，与犯罪人群中的反社会行为及人格特质密切相关。我们发现在体外调节基因表达和人脑中 TARPγ-8 表达，可能通过调节局部 G-四链体 DNA 结构来抑制转录位点处的鸟嘌呤。反社会人格障碍（ASPD）患者中rs10420324G的频率高于对照组，表明CACNG8中的rs10420324G对ASPD病因机制的关键作用。在TARPγ-8敲除小鼠和杂合子小鼠中观察，发现与经常表现出冲动，攻击性，冒险，不负责任和冷酷无情的ASPD患者一致，小鼠中γ-8表达减少表现出类似的行为。此外，我们发现TARPγ-8表达的减少损伤了前额叶皮层第2-3层锥体神经元中的突触AMPAR功能，前额叶皮层是抑制导致攻击的大脑区域，部分解释了行为异常的神经元基础。综上所述，我们的研究表明TARPγ-8表达水平与ASPD相关，并且TARP γ-8敲除小鼠是研究这类精神疾病的宝贵动物模型。