BMP-4诱导肿瘤细胞上皮-间质转化促进肝细胞癌侵袭转移及其分子机制的研究

批准号:
81372629
项目类别:
面上项目
资助金额:
85.0 万元
负责人:
申竑
依托单位:
学科分类:
H1809.肿瘤复发与转移
结题年份:
2017
批准年份:
2013
项目状态:
已结题
项目参与者:
曾珊、巩跃文、袁伟杰、王宪伟、张赛、袁晓华、黄金霖、王璞、吴晓玲
关键词:
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
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中文摘要
上皮-间质转化(EMT)能显著提高肝细胞癌(HCC)转移能力,骨形态发生蛋白4(BMP-4)对细胞EMT、分化与迁移具有重要调控作用。我们前期发现肝星状细胞分泌BMP-4导致肝硬化组织中BMP-4表达显著增强,BMP-4可调控HCC细胞的上皮与间质表型标志物的表达,但它对HCC的EMT、侵袭转移、患者预后的作用及其分子机理尚不明确。本项目拟运用定量RT-PCR、Western杂交、免疫荧光、流式细胞术、激光共聚焦显微镜、低密度基因芯片、蛋白悬液芯片、小动物活体成像等技术,在细胞学、裸鼠模型、临床样本三个层次,验证BMP-4通过诱导EMT,促进HCC侵袭转移,导致患者预后不良,以及BMP-4的HCC细胞信号传导与EMT相关下游靶基因(群)及其相互作用的分子机理。从而帮助我们进一步了解HCC转移机制及肝硬化对HCC患者预后的影响,为阻断HCC转移与改善肝硬化HCC患者预后提供理论基础和依据。
英文摘要
Epithelial mesenchymal transition (EMT) plays a critical role in the invasion and metastasis of human hepatocellular carcinoma (HCC). Bone morphogenetic protein-4 (BMP-4) is an important growth factor regulating cellular EMT, differentiation, and migration. Our previous experiments found that BMP-4 expression levels in cirrhotic liver tissues were insignificantly increased via the secretion of BMP-4 by activated hepatic stellate cells. The biomarkers of HCC epithelial and mesenchymal phenotypes were also regulated by BMP-4. However, the effects and the molecular mechanisms of BMP-4 on HCC EMT, metastasis, and the patients' prognosis remain to be elucidated. Employing multi-techniques including real-time RT-PCR, Western blotting, immunofluorescence staining, flow cytometry, confocal laser scanning microscope, in vivo imaging in small animal, TaqMan? Low Density Arrays, and Bio-Plex Protein Suspension Array in the experiments on HCC cells, nude mice model and clinical HCC specimens, the present study aims to test our scientific hypothesis that BMP-4 promotes tumor invasion and metastasis through its EMT induction, so as to be associated with a poor prognosis of HCC patients. Meanwhile, the interacted signaling pathways and the targeting downstream EMT-associated genes of BMP-4 in HCC EMT regulation will be also investigated. The findings will help us to further understand the molecular mechanisms of HCC metastasis, and the correlation between liver cirrhosis and HCC prognosis. Meanwhile, the results achieved from this project will provide us with more theoretical basis and experimental evidences to improve the patients' prognosis through HCC metastasis prevention by the regulation of BMP-4 expression and signaling in liver.
骨形态发生蛋白4(BMP-4)对细胞EMT、分化与迁移具有重要调控作用。我们前期发现肝星状细胞分泌BMP-4导致肝硬化组织中BMP-4表达显著增强,BMP-4可调控肝细胞癌(HCC)细胞的上皮与间质表型标志物的表达,但它对HCC的EMT、侵袭转移、患者预后的作用及其分子机理尚不明确。. 我们采用体外和体内细胞增殖、侵袭转移、细胞周期与凋亡、回顾与前瞻性临床大样本分析等手段,通过对肝癌细胞、肝癌转移裸鼠模型、500余例肝癌组织标本的检测。除应用常规医学实验技术,还综合并灵活运用定量RT-PCR、 Western 杂交、免疫荧光、流式细胞术、激光共聚焦显微镜、PCR Array、小动物活体成像等技术,在细胞学、裸鼠模型、临床样本三个层次,证实了BMP-4通过诱导 EMT,促进HCC侵袭转移,导致患者预后不良。首次证明了BMP4可直接上调ID2 的表达,从而介导细胞周期调节蛋白CDKN1B的表达,BMP4可通过ID2/CDKN1B信号通路促进细胞周期进程从而导致肝细胞癌的增殖;BMP4可通过MEK / ERK / ELK1信号通路诱导HCC 的EMT和OXA化疗耐药,对于接受基于OXA化疗的HCC患者,BMP4可能成为有价值的治疗靶点。. 本项目研究成果进一步明确了BMP-4通过诱导 EMT,促进HCC侵袭转移,导致患者预后不良的分子机理。从而帮助我们进一步了解 HCC 转移机制,为通过调控肝脏中BMP-4的表达和信号通路预防肝癌转移提供了提供理论基础和依据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
The anti-tumor activities of Neferine on cell invasion and oxaliplatin sensitivity regulated by EMT via Snail signaling in hepatocellular carcinoma.
莲心碱对肝细胞癌中 EMT 通过 Snail 信号传导调节细胞侵袭和奥沙利铂敏感性的抗肿瘤活性
DOI:10.1038/srep41616
发表时间:2017-01-30
期刊:Scientific reports
影响因子:4.6
作者:Deng G;Zeng S;Ma J;Zhang Y;Qu Y;Han Y;Yin L;Cai C;Guo C;Shen H
通讯作者:Shen H
Rare metastasis of nasopharyngeal carcinoma to the thyroid gland with subsequent metastatic abdominal lymph nodes: A case report and literature review.
鼻咽癌罕见甲状腺转移并发腹部淋巴结转移一例并文献复习
DOI:10.1097/md.0000000000008373
发表时间:2017-11
期刊:Medicine
影响因子:1.6
作者:Cai C;Shen H;Liu W;Ma J;Zhang Y;Yin L;Li J;Shen L;Zeng S
通讯作者:Zeng S
Association between mismatch repair gene and irinotecan-based chemotherapy in metastatic colon cancer
错配修复基因与转移性结肠癌伊立替康化疗的相关性
DOI:10.1007/s13277-015-3723-5
发表时间:2015-12-01
期刊:TUMOR BIOLOGY
影响因子:--
作者:Ma, Junli;Zhang, Yan;Zeng, Shan
通讯作者:Zeng, Shan
DOI:--
发表时间:2015
期刊:中南大学学报(医学版)
影响因子:--
作者:申竑;吴晓玲;张燕;邓甘露;马俊丽;屈雁玲;曾珊
通讯作者:曾珊
A prognostic analysis of 895 cases of stage III colon cancer in different colon subsites
895例不同结肠亚部位Ⅲ期结肠癌预后分析
DOI:10.1007/s00384-015-2273-z
发表时间:2015-09-01
期刊:INTERNATIONAL JOURNAL OF COLORECTAL DISEASE
影响因子:2.8
作者:Zhang, Yan;Ma, Junli;Zeng, Shan
通讯作者:Zeng, Shan
VIP/VIPR1信号通路介导尿素循环缺陷及嘧啶从头合成抑制肝细胞癌增殖和侵袭转移的分子机制研究
- 批准号:82173342
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:54.7万元
- 批准年份:2021
- 负责人:申竑
- 依托单位:
c-Myc介导CAPRIN-1转录circRNA_100790靶向miR-199a-5p促进肝细胞癌增殖和侵袭转移的分子机制研究
- 批准号:81874073
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:申竑
- 依托单位:
BMP-4诱导大鼠肝卵圆细胞向肝细胞分化的细胞信号传导及其下游调控靶基因的分子机理研究
- 批准号:81070362
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:32.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:申竑
- 依托单位:
转化生长因子TGF-β1抑制Smad1表达并激活肝脏星状细胞的机理研究
- 批准号:30770971
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2007
- 负责人:申竑
- 依托单位:
国内基金
海外基金
