硫化氢对血管内皮细胞衰老的调节作用及机制研究

硫化氢(hydrogen sulfide, H2S)是近年新发现的具有心血管保护作用的内源性气体信号分子。本项目在实验室前期工作观察到H2S对内皮细胞有保护作用及脂肪组织和主动脉H2S 产率与年龄相关的基础上，提出工作假说“H2S具有调节血管内皮细胞衰老的生物学效应”。为此，本项目分别利用原代人脐静脉内皮细胞、人脐静脉内皮细胞株建立了血管内皮细胞衰老模型，通过增加或减少H2S，明确了H2S拮抗内皮细胞衰老，改善内皮功能的生物学效应，并证实H2S这一作用是通过上调Sirt1的表达，增加硫-巯基化修饰Sirt1并上调其活性，降低FoxO1乙酰化水平，从而增加MnSOD、catalase的表达和减少细胞内ROS的生成来实现的。此外，已有文献表明细胞凋亡、高脂血症参与或加剧了血管内皮细胞的衰老过程，项目组在证实H2S拮抗H2O2诱导的HUVECs衰老的过程中，也发现H2S可拮抗H2O2诱导的HUVECs凋亡，而Akt/Foxo3a/Bim通路是H2S抗凋亡作用的机制之一；项目组通过建立高脂喂养的仓鼠模型，还发现H2S可降低仓鼠血脂水平，其作用与H2S保护肝脏和上调肝脏LDLR表达有关。本项目的上述发现首次从Sirt1-FoxO1途径阐明了H2S 对血管内皮细胞衰老的拮抗作用，同时也为从细胞凋亡、血脂水平调节的角度来进一步揭示H2S抗血管内皮细胞衰老作用机制提供了新的线索，这都将为H2S心血管保护作用机制的理解提供新的科学依据，可对动脉粥样硬化的发病和防治提出新的认识。