基因-活性-化学筛选指导下深海微生物活性次级代谢产物研究

深海具有独特的物理化学环境，是世界海洋资源研究的焦点之一，竞争十分激烈。但深海样品采集和微生物培养难度大，代谢产物的研究甚少。在本课题研究过程中，搭乘“科学号”、“实验3号”、“东方红2号”、“雪龙号”等科考船进行了6个航次的样品采集，从中国南海、印度洋、西太平洋、南极海域获得30余个深海水样和沉淀物样品，不断探索深海环境中微生物的培养方法，获得了四百余株深海来源菌株。采用基因-活性-化学筛选相结合的方法锁定目标菌株；在OSMAC策略指导下，通过改变培养基成分、培养方式等手段激活沉默基因；并采用抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗氧化等多种模型进行活性评价，充分发掘小分子次级代谢产物的药用价值。本项目完成了7株深海来源真菌的活性次级代谢产物研究，共获得74个化合物，其中新化合物43个，包括具有新骨架结构的化合物7个，其中高氧化的聚酮结构penilactone A以其新颖的结构骨架和罕见的立体构型被国际重要的天然产物评述期刊《Natural Product Reports》评为热点化合物；获得了具有抗菌、抗病毒、细胞毒等较强生物活性的化合物11个，其中penicyclone A具有同抗菌药物青霉素G同一级别的抗金葡菌活性、sorbicatechols A的体外抗甲型流感病毒活性强于阳性药物利巴韦林，均是具有新结构的潜在药物先导化合物。上述研究以第一或通讯作者在J. Nat. Prod.、Mar. Drugs、Tetrahedron等杂志发表SCI收录论文9篇；申请专利3项，获授权专利2项。以上工作按计划完成了本项目的各项指标。该研究为探索深海药用微生物新资源，推动海洋创新药物的研究与开发奠定了基础。