超声/磁场对双峰分布双模相变纳米液滴的协同操控及其在肿瘤诊疗中的应用

In order to improve the extravasation of cancer theranostic agents – phase-shifted nanodroplets from tumor endothelial gap due to EPR effect, and then get highly effective theranostics by activating the extravasated droplets to vaporize into bubbles within the tumor bed, the aim of this project is focused on studying: (1)design and preparation of double-peak distributed SPIO-loaded bimodal phase-shifted nanodroplets, that can be synergistically manipulated by external focused ultrasound and magnetic field; (2)a two-step ultrasound/magnetic manipulation method for the bimodal phase-shifted nanodroplets: (a)firstly, using magnetic force manipulation + ultrasound cavitation to enhance the extravasation of nanodroplets, i.e., the nanodroplets are forced to move close to the vessel wall by magnetic force, then apply focused ultrasound with lower intensity to acoustically vaporize only the nanodroplets with larger size to microbubbles, the cavitation effect that is accomplished with this process can further increase the endothelial gap, thereby, the smaller nanodroplets can penetrate the vessel wall guided by magnetic force and retain within tumor tissue; (b)secondly, using alternating magnetic field to heat the nanodroplets retained in tumor bed and then using focused ultrasound to activate the nanodroplets phase transform to microbubbles for further application of tumor imaging or therapy.

为了促进作为肿瘤诊疗剂的相变纳米液滴透过肿瘤内皮血管间隙，并在肿瘤内被有效激发相变以实现对肿瘤的高效诊疗，本申请项目的主要研究内容为：(1)设计和制备一种携载超顺磁性氧化铁颗粒、可利用超声/磁场协同操控的具有双峰粒径分布的双模相变纳米液滴；(2)一种对肿瘤部位的双模相变纳米液滴进行超声/磁场协同操控的方法，该方法主要分为两步：(a)第一步是外加磁场引导+超声空化增强外渗，即首先利用磁力引导使双峰分布的液滴均产生定向移动靠近血管壁，然后再施加较低强度的聚焦超声仅使其中粒径较大的液滴发生相变，相变后导致的空化效应可进一步促进扩大血管内皮间隙，从而促进未相变的小粒径液滴进一步在磁力引导下透过血管壁外渗到肿瘤组织内；(b)第二步是利用交变磁场加热+聚焦超声协同作用使已渗出到肿瘤组织中的双模相变液滴发生相变，从而真正实现肿瘤内的成像及图像引导下的释药和治疗等。

本项目针对提高作为多功能肿瘤诊疗剂的相变纳米液滴靶向诊疗效率这个关键问题，从磁/声双模相变纳米液滴的设计制备和超声/磁场协同操控这两个方面入手，促使相变纳米液滴透过肿瘤内皮血管间隙进入肿瘤组织以增强EPR效应，提高诊治疗剂的浓度，并在肿瘤内被有效激发相变，以实现利用相变后的超声空化作用增强对肿瘤的高效诊疗的目的。主要研究内容包括：(1)设计和制备携载超顺磁性氧化铁颗粒、可利用超声/磁场协同操控的双模相变纳米液滴，可同时具有磁场操控的磁响应特性和声致相变的超声响应特性；(2)研究和发展促进经静脉注射的双模纳米液滴从肿瘤血管渗出进入肿瘤部位的超声/磁场协同操控方法，即利用磁吸和超声空化增强纳米液滴外渗；(3)研究利用超声使已渗出到肿瘤组织中的双模相变液滴发生相变实现肿瘤内成像及释药治疗等的方法，并进行动物实验验证。目前取得的主要研究结果包括：(1)成功设计制备了以磷脂为膜、分散有SPIO纳米颗粒的全氟化碳为芯的磁性纳米液滴(MPNDs)，其具有良好的磁操控特性，可利用T2加权的MRI成像对其进行示踪；并可在一定强度的超声作用下发生相变成为微泡，其相变阈值可通过改变MPNDs中两种不同全氟化碳的比例来调节。(2)分别利用仿体和肝癌小鼠模型，证实了在外加磁场作用超过6小时后，MPNDs可有效地靶向聚集在肿瘤部位，并且磁/声协同作用可进一步增强液滴的外渗。(3)进一步分别设计制备了携载大分子核酸、化疗药物和声敏剂等一系列多功能磁性纳米液滴诊疗剂，利用本项目的操控方法首先促进其进入肿瘤组织中，再进一步结合其超声相变特性及随后所产生的空化效应，实现基因/药物递送、产生ROS实现声动力学治疗等效果，达到肿瘤基因治疗、声动力学与化疗协同治疗等肿瘤治疗目的，体外细胞和活体动物实验均取得了满意的治疗效果；(4)针对渗入组织中的相变纳米液滴，用ROI内的对比度增强效果评估对其超声相变激活条件进行了优化，并发展了用于渗到组织中的相变纳米液滴的超声适形激活和监控成像方法，以实现图像引导下的相变纳米液滴药物控释。相关研究成果共发表SCI论文7篇，申请发明专利1项，授权软件著作权1项，参加国际会议交流5次，培养毕业博士生1名，硕士生2名。

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