在拉米夫定等核苷类似物（NA）类药物的选择压力下，HBV耐药毒株逐渐被选择出来，成为优势株，但其分子机制尚不清楚。我们推测，尽管HBV耐药株的复制能力低于或类似于野毒株，但在NA作用下，NA耐药株形成变异型HBV cccDNA以及竞争肝细胞内复制空间的能力可能高于或等于HBV野毒株；肝细胞核内变异型HBV cccDNA的存在以及数量上占优势、变异型HBV cccDNA保持较高的转录效率，可能是耐药株形成优势株的分子基础。本课题在我们前期工作基础上，应用激光显微切割技术、体外HBV感染细胞模型及其他分子生物学技术，了解拉米夫定耐药CHB患者单个肝细胞内HBV cccDNA的数量及变异型HBV cccDNA所占比例；在体外研究变异株形成HBV cccDNA及竞争肝细胞内复制空间能力、变异型的HBV cccDNA的转录效率。该课题将揭示HBV耐药优株形成的分子机制，为防治HBV耐药提供理论依据。