能量代谢调控新靶点、新机制发现与创新药物研究

批准号：

81930098

项目类别：

重点项目

资助金额：

297.0 万元

负责人：

黄志纾

依托单位：

中山大学

学科分类：

合成药物化学

结题年份：

2024

批准年份：

2019

项目状态：

已结题

项目参与者：

黄志纾

关键词：

新靶点选择性抑制剂作用机制抗肥胖症能量代谢调控

项目摘要

结项摘要

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中文摘要

当前肥胖症危害凸显、患者剧增。然而有效药物严重匮乏，关键原因是抗肥胖症药物新靶点的理论与应用研究滞后。我们前期经靶点鉴定与深入评价发现：自主设计的抗肥胖症活性小分子R17是一种全新作用机制的HSP70亚型选择性抑制剂，其通过调控能量代谢发挥抗肥胖症作用。为此我们提出HSP70有望成为基于能量代谢调控的抗肥胖症药物研究新靶点。围绕这一新理念，本项目拟系统研究HSP70介导的能量代谢调控在肥胖症发生发展中的作用；在解析配体/靶点新结合位点信息、完善筛选体系和发展化学合成新方法基础上，高效设计合成和筛选有抗肥胖活性的HSP70新结合位点选择性抑制剂，构建化合物库、总结构效关系；深入探究优选化合物的作用机制，验证其作用靶点，评价其成药性。以期阐明HSP70作为抗肥胖药物新靶点的可行性，发现具有应用前景的先导或临床前候选化合物。为基于能量代谢调控新靶点的抗肥胖症创新药物研究提供重要理论和实验依据。

英文摘要

At present, the harm of obesity is prominent, and the number of patients increases dramatically. However, there is a serious shortage of effective drugs. The key reason is that the theoretical and applied research on new targets of anti-obesity drugs are lag. In our previous work, based on target identification and in-depth evaluation, we found that the anti-obesity active small molecule R17 (designed and synthesized by us) is a new HSP70 subtype selective inhibitor with a new action mechanism, which plays an anti-obesity role by regulating energy metabolism. Therefore, we propose that HSP70 is expected to be a new target of anti-obesity drugs based on the regulation of energy metabolism. Based on this new concept, this project intends to systematically study the role of HSP70-mediated regulation of energy metabolism in the occurrence and development of obesity. Based on analyzing the information of ligand/target new binding sites, improving the screening system and developing new methods of chemical synthesis, we will efficiently design, synthesize and screen HSP70 new binding sites selective inhibitors with anti-obesity activity, build compound library and summarize structure-activity relationship. Further explore the mechanism of action of the optimized compound, verify its target, and evaluate its druggability. To clarify the feasibility of HSP70 as a new target for anti-obesity drugs, and to find a lead or pre-clinical candidate compound with application prospects. The project will provide important theoretical and experimental basis for the research of novel anti-obesity drugs based on new targets of energy metabolism regulation.

当前，超重和肥胖人数在全球范围逐年剧增，对人类健康构成巨大威胁，成为全球重大公共卫生问题之一。研究证明，肥胖是导致一系列代谢性疾病（胰岛素抵抗、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝/肝炎、心血管疾病等）的罪魁祸首，成为全球第五大致死因素。因此，肥胖症及其并发症防治研究成为当前的热点和前沿领域。然而，肥胖症治疗药物严重匮乏，其中一个关键原因是缺乏安全有效的药物研究靶点。因此，发现和确证新靶点、新机制并在此基础上发展创新药物，是肥胖症及其并发症治疗领域的关键科学问题。本项目前期发现自主设计合成的抗肥胖症活性小分子R17能够调控能量代谢相关通路，有效降低脂肪合成与累积并改善胰岛素敏感性，其可能的一个作用新靶点是HSP70。基于此，本项目提出基于能量代谢调控发展新机制、新靶点抗肥胖症创新药物的研究目标。主要研究内容及取得的重要结果如下：（1）在细胞和动物层面论证了HSP70与肥胖症发病关联性，发表论文1篇。此外，发现了与能量代谢调控相关的2个潜在抗肥胖症新靶点和1个抗肿瘤新靶点。（2）对R17与HSP70的结合方式进行了解析。发展了多种R17衍生物合成以及新杂环骨架合成的高效合成方法，获得了600余个结构多样的新化合物。丰富了化合物库，发表论文2篇。（3）对合成的化合物开展了降脂活性、能量代谢调控活性筛选，总结了构效关系，发现了多个具有良好抗肥胖症活性的新化合物。发表论文8篇。（4）对6个优选化合物开展了抗肥胖症活性及作用机制研究，对2个化合物开展了抗NASH（肥胖症主要并发症）活性和作用机制研究，阐明了多个化合物抗肥胖症及其并发症的作用新机制。发表论文7篇。（5）对3个优选化合物开展了动物水平抗肥胖症、抗NASH药效学评价与初步成药性评估。本研究不仅为基于能量代谢调控的抗肥胖症研发策略提供了重要实验依据和理论支持，也为抗肥胖症创新药物研发提供了多个有潜力的新靶点、新机制、新分子。