PAK6介导的ANT2磷酸化与乙酰化相互调节在前列腺癌代谢重编程中的作用及机制

批准号:
31771553
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
李丰
依托单位:
学科分类:
C0702.细胞信号转导
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
李洋、李丹妮、张红艳、李婷婷、宁可、邢瑶、周瑞智
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中文摘要
PAK6过表达与前列腺癌进程相关,代谢重编程在前列腺癌进程中具有重要意义,但PAK6过表达在前列腺癌代谢重编程中的作用及机制尚不清楚。本项目前期筛选出PAK6新的互作蛋白-ANT2。已初步证实在葡萄糖/谷氨酰胺缺失时,PAK6与ANT2表达均下调,且过表达PAK6磷酸化并上调ANT2蛋白表达,促进ANT2乙酰化。此外,PAK6可能通过蛋白酶体途径下调SIRT4表达,进一步上调ANT2蛋白表达。本课题旨在进一步确定PAK6-ANT2信号通路在前列腺癌代谢重编程中的重要生物学功能,包括对细胞线粒体能量代谢、活性氧自由基释放、细胞凋亡及小鼠体内成瘤及转移的影响;寻找PAK6上调ANT2的分子机制,包括PAK6下调SIRT4的分子机制、PAK6介导ANT2的磷酸化与乙酰化相互调节;阐明PAK6与ANT2相互作用与前列腺癌进程与预后的关系。通过上述研究,为临床前列腺癌治疗提供新的分子靶标
英文摘要
PAK6 overexpression is associated with the progression of prostate cancer. Metabolic reprogramming is important in the progression of prostate cancer, but the role and mechanism of PAK6 overexpression in the metabolic reprogramming of prostate cancer is unclear. In this project, we have identified PAK6 new interactive protein -ANT2(adenine nucleotide translocase-2). It has been confirmed that both PAK6 and ANT2 expression are downregulated and ectopic expression of PAK6 phosphorylates ANT2 and promotes its acetylation following depreivation of glucose/glutamine. In addition, PAK6 may down-regulate the expression of SIRT4 by proteasome pathway and further up-regulate ANT2 protein expression. The aim of this project is to further determine the important biological function of PAK6-ANT2 signaling pathways in prostate cancer, including mitochondrial energy metabolism, release of reactive oxygen free radicals, apoptosis and tumor formation and metastasis in vivo; to explore the mechanism for PAK6 modulating ANT2 expression, including the molecular mechanism of PAK6 down-regulating SIRT4, the interaction of phosphorylation and acetylation of ANT2 by PAK6; to elucidate the correlation between the PAK6-ANT2 interaction and prostate cancer progression. Through the above studies, we will clarify the role of PAK6-ANT2 signaling pathway in the progression of prostate cancer, providing a new molecular target for the treatment of prostate cancer.
p21活化激酶6(PAK6)是Ⅱ类PAKs家族成员之一,是一类保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。尽管对恶性肿瘤特别是前列腺癌中的PAK6已经进行了大量的研究,但是对于线粒体定位的PAK6在前列腺癌中的作用及机制尚不清楚。本项目揭示了线粒体内膜定位的PAK6与SIRT4和ANT2 ( 腺嘌呤核苷酸转位酶 2, 催化细胞质和线粒体间 ATP/ADP 跨膜交换) 形成复合物,参与调控前列腺癌细胞凋亡。其中PAK6促进SIRT4泛素介导的蛋白水解。此外,SIRT4去除了ANT2 K105位点的乙酰化,以促进其泛素化降解。因此,PAK6通过PAK6-SIRT4-ANT2通路调节ANT2的乙酰化水平,从而调节ANT2的稳定性。同时,PAK6直接在T107位点磷酸化ANT2 以抑制前列腺癌细胞的凋亡。因此,ANT2的磷酸化和去乙酰化修饰相互调节,促进肿瘤生长。临床前列腺癌组织评估显示PAK6与ANT2表达呈正相关,但与 SIRT4 表达呈负相关。目前的研究结果表明 PAK6-SIRT4-ANT2 复合物在前列腺癌凋亡中的关键作用,该复合物可能是前列腺癌治疗和预后的潜在生物标志物。
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Mitochondrial PAK6 inhibits prostate cancer cell apoptosis via the PAK6-SIRT4-ANT2 complex
线粒体 PAK6 通过 PAK6-SIRT4-ANT2 复合物抑制前列腺癌细胞凋亡
DOI:10.7150/thno.42874
发表时间:2020-01-01
期刊:THERANOSTICS
影响因子:12.4
作者:Li, Tingting;Li, Yang;Li, Feng
通讯作者:Li, Feng
MORC2 promotes development of an aggressive colorectal cancer phenotype through inhibition of NDRG1.
MORC2 通过抑制 NDRG1 促进侵袭性结直肠癌表型的发展
DOI:10.1111/cas.13863
发表时间:2019-01
期刊:Cancer science
影响因子:5.7
作者:Liu J;Shao Y;He Y;Ning K;Cui X;Liu F;Wang Z;Li F
通讯作者:Li F
PAK5-mediated AIF phosphorylation inhibits its nuclear translocation and promotes breast cancer tumorigenesis.
PAK5介导的AIF磷酸化抑制其核转位并促进乳腺癌肿瘤发生
DOI:10.7150/ijbs.58102
发表时间:2021
期刊:International journal of biological sciences
影响因子:9.2
作者:Xing Y;Li Y;Hu B;Han F;Zhao X;Zhang H;Li Y;Li D;Li J;Jin F;Li F
通讯作者:Li F
A novel PAK4-CEBPB-CLDN4 axis involving in breast cancer cell migration and invasion
一种参与乳腺癌细胞迁移和侵袭的新型 PAK4-CEBPB-CLDN4 轴
DOI:10.1016/j.bbrc.2019.02.070
发表时间:2019-04-02
期刊:BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
影响因子:3.1
作者:Wang, Fei;Gao, Yunling;Li, Feng
通讯作者:Li, Feng
PAK4 phosphorylating RUNX1 promotes ERα-positive breast cancer-induced osteolytic bone destruction
PAK4 磷酸化 RUNX1 促进 ERα 阳性乳腺癌诱导的溶骨性骨破坏
DOI:10.7150/ijbs.47225
发表时间:2020-01-01
期刊:INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL SCIENCES
影响因子:9.2
作者:Tang, Lina;Gao, Yunling;Li, Feng
通讯作者:Li, Feng
PAK4稳定synaptotagmin-1蛋白调控外泌体PD-L1分泌在黑色素瘤免疫逃逸中的作用及机制
- 批准号:32170725
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58万元
- 批准年份:2021
- 负责人:李丰
- 依托单位:
PAK4介导的RUNXl磷酸化与甲基化相互调节在ERα阳性乳腺癌溶骨性骨破坏中的作用及机制
- 批准号:31970741
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:李丰
- 依托单位:
PAK5磷酸化天冬酰胺氨肽酶对乳腺癌细胞迁移及癌干细胞样表型的影响
- 批准号:31571457
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:65.0万元
- 批准年份:2015
- 负责人:李丰
- 依托单位:
PAK4在ER-α阳性乳腺癌转移中的作用及机制
- 批准号:31371424
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:90.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:李丰
- 依托单位:
PAK4与SCG10相互作用在胃癌细胞侵袭转移中的作用及其机制
- 批准号:31171360
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:65.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:李丰
- 依托单位:
基于化学小分子探针的肿瘤细胞p21活化激酶信号转导机制研究
- 批准号:90813038
- 项目类别:重大研究计划
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2008
- 负责人:李丰
- 依托单位:
PAK4与PKN1相互作用在胃癌细胞迁移中的作用及其机制研究
- 批准号:30771128
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2007
- 负责人:李丰
- 依托单位:
乳腺癌细胞信号蛋白ZCW生物学特性的研究
- 批准号:30570966
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2005
- 负责人:李丰
- 依托单位:
信号转导分子PAK4相互作用蛋白质的筛选
- 批准号:30370736
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:20.0万元
- 批准年份:2003
- 负责人:李丰
- 依托单位:
国内基金
海外基金
