PAK6介导的ANT2磷酸化与乙酰化相互调节在前列腺癌代谢重编程中的作用及机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31771553
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    李丰
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    C0702.细胞信号转导
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

PAK6 overexpression is associated with the progression of prostate cancer. Metabolic reprogramming is important in the progression of prostate cancer, but the role and mechanism of PAK6 overexpression in the metabolic reprogramming of prostate cancer is unclear. In this project, we have identified PAK6 new interactive protein -ANT2(adenine nucleotide translocase-2). It has been confirmed that both PAK6 and ANT2 expression are downregulated and ectopic expression of PAK6 phosphorylates ANT2 and promotes its acetylation following depreivation of glucose/glutamine. In addition, PAK6 may down-regulate the expression of SIRT4 by proteasome pathway and further up-regulate ANT2 protein expression. The aim of this project is to further determine the important biological function of PAK6-ANT2 signaling pathways in prostate cancer, including mitochondrial energy metabolism, release of reactive oxygen free radicals, apoptosis and tumor formation and metastasis in vivo; to explore the mechanism for PAK6 modulating ANT2 expression, including the molecular mechanism of PAK6 down-regulating SIRT4, the interaction of phosphorylation and acetylation of ANT2 by PAK6; to elucidate the correlation between the PAK6-ANT2 interaction and prostate cancer progression. Through the above studies, we will clarify the role of PAK6-ANT2 signaling pathway in the progression of prostate cancer, providing a new molecular target for the treatment of prostate cancer.
PAK6过表达与前列腺癌进程相关，代谢重编程在前列腺癌进程中具有重要意义，但PAK6过表达在前列腺癌代谢重编程中的作用及机制尚不清楚。本项目前期筛选出PAK6新的互作蛋白-ANT2。已初步证实在葡萄糖/谷氨酰胺缺失时，PAK6与ANT2表达均下调，且过表达PAK6磷酸化并上调ANT2蛋白表达，促进ANT2乙酰化。此外，PAK6可能通过蛋白酶体途径下调SIRT4表达，进一步上调ANT2蛋白表达。本课题旨在进一步确定PAK6-ANT2信号通路在前列腺癌代谢重编程中的重要生物学功能，包括对细胞线粒体能量代谢、活性氧自由基释放、细胞凋亡及小鼠体内成瘤及转移的影响；寻找PAK6上调ANT2的分子机制，包括PAK6下调SIRT4的分子机制、PAK6介导ANT2的磷酸化与乙酰化相互调节；阐明PAK6与ANT2相互作用与前列腺癌进程与预后的关系。通过上述研究，为临床前列腺癌治疗提供新的分子靶标

结项摘要

p21活化激酶6（PAK6）是Ⅱ类PAKs家族成员之一，是一类保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。尽管对恶性肿瘤特别是前列腺癌中的PAK6已经进行了大量的研究，但是对于线粒体定位的PAK6在前列腺癌中的作用及机制尚不清楚。本项目揭示了线粒体内膜定位的PAK6与SIRT4和ANT2 ( 腺嘌呤核苷酸转位酶 2, 催化细胞质和线粒体间 ATP/ADP 跨膜交换) 形成复合物，参与调控前列腺癌细胞凋亡。其中PAK6促进SIRT4泛素介导的蛋白水解。此外，SIRT4去除了ANT2 K105位点的乙酰化，以促进其泛素化降解。因此，PAK6通过PAK6-SIRT4-ANT2通路调节ANT2的乙酰化水平，从而调节ANT2的稳定性。同时，PAK6直接在T107位点磷酸化ANT2 以抑制前列腺癌细胞的凋亡。因此，ANT2的磷酸化和去乙酰化修饰相互调节，促进肿瘤生长。临床前列腺癌组织评估显示PAK6与ANT2表达呈正相关，但与 SIRT4 表达呈负相关。目前的研究结果表明 PAK6-SIRT4-ANT2 复合物在前列腺癌凋亡中的关键作用，该复合物可能是前列腺癌治疗和预后的潜在生物标志物。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Mitochondrial PAK6 inhibits prostate cancer cell apoptosis via the PAK6-SIRT4-ANT2 complex
线粒体 PAK6 通过 PAK6-SIRT4-ANT2 复合物抑制前列腺癌细胞凋亡
  • DOI：
    10.7150/thno.42874
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    THERANOSTICS
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Li, Tingting;Li, Yang;Li, Feng
  • 通讯作者：
    Li, Feng
MORC2 promotes development of an aggressive colorectal cancer phenotype through inhibition of NDRG1.
MORC2 通过抑制 NDRG1 促进侵袭性结直肠癌表型的发展
  • DOI：
    10.1111/cas.13863
  • 发表时间：
    2019-01
  • 期刊：
    Cancer science
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Liu J;Shao Y;He Y;Ning K;Cui X;Liu F;Wang Z;Li F
  • 通讯作者：
    Li F
PAK5-mediated AIF phosphorylation inhibits its nuclear translocation and promotes breast cancer tumorigenesis.
PAK5介导的AIF磷酸化抑制其核转位并促进乳腺癌肿瘤发生
  • DOI：
    10.7150/ijbs.58102
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    International journal of biological sciences
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Xing Y;Li Y;Hu B;Han F;Zhao X;Zhang H;Li Y;Li D;Li J;Jin F;Li F
  • 通讯作者：
    Li F
A novel PAK4-CEBPB-CLDN4 axis involving in breast cancer cell migration and invasion
一种参与乳腺癌细胞迁移和侵袭的新型 PAK4-CEBPB-CLDN4 轴
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2019.02.070
  • 发表时间：
    2019-04-02
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Wang, Fei;Gao, Yunling;Li, Feng
  • 通讯作者：
    Li, Feng
PAK4 phosphorylating RUNX1 promotes ERα-positive breast cancer-induced osteolytic bone destruction
PAK4 磷酸化 RUNX1 促进 ERα 阳性乳腺癌诱导的溶骨性骨破坏
  • DOI：
    10.7150/ijbs.47225
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL SCIENCES
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Tang, Lina;Gao, Yunling;Li, Feng
  • 通讯作者：
    Li, Feng

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    葛润生

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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