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泛素化修饰对Hedgehog受体Patched在原纤毛定位与肿瘤抑制活性的调控作用与机制
结题报告
批准号:
81272238
项目类别:
面上项目
资助金额:
80.0 万元
负责人:
程雁
依托单位:
学科分类:
H1802.肿瘤发生
结题年份:
2016
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
乐珅、金玉翠、张曾娣、张子宇、汤颖、沈秋红、华虎、丁洁
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中文摘要
Sonic Hedgehog (Shh) 定义了脊椎动物中调控形态发生和细胞分化的一个重要控制系统,Shh信号转导的每一步都受严格调控。在筛选控制Shh信号转导泛素连接酶的预实验中,我们找到Smurf1和Smurf2,并发现同时敲低两个Smurf基因会造成Shh受体Patched (Ptch)在原纤毛内聚集,并消弱各种Shh信号转导反应,说明Smurfs可能调控Ptch降解代谢与原纤毛转运。尽管Smurf1或Smurf2单敲小鼠不呈现任何胚胎发育表型,但全部剔除Smurfs则会造成胚胎致死,近1/3小鼠的胚胎缺陷与Shh通路紊乱的情况吻合。本项目计划1)利用泛素扫描寻找受Shh信号控制的泛素化蛋白;2)完成影响Shh信号转导的E3 泛素连接酶筛选;3)阐明Smurfs通过调节Ptch泛素化和原纤毛转运影响Shh信号转导的机制;4)探索Smurfs对小脑发育和髓母细胞癌发生的调控作用与机理。
英文摘要
Sonic Hedgehog (Shh) defines one of the key systems that regulate developmental patterning and cell fate in vertebrates, making it necessary to tightly control every step of its signaling pathway. In a pilot screen for ubiquitin ligases that control Shh signaling, we identified Smurf1 and Smurf2 and found simultaneously knockdown of the two Smurfs lead to accumulation of Shh receptor Patched (Ptch) in the primary cilium and reduction in various Shh signaling responses, suggesting that Smurfs may regulate Ptch turnover and ciliary localization. Although individual Smurf1 or Smurf2 knockout showed no ostensible developmental phenotype in mice, complete removal of all Smurf activity is embryonically lethal, with about a third of embryos displaying defects consistent with a compromised Shh pathway. In this proposal, we plan to 1) search for additional Shh-induced ubiquitinated proteins by Ub-scan; 2) complete our ubiquitin ligase screen involved in Shh signaling; 3) characterize the mechanism of Shh signaling regulation by Smurfs via controlling ubiquitination and ciliary trafficking of Ptch; and 4) elucidate potential roles of Smurfs in cerebellum development and the tumorigenesis of medulloblastoma.
Sonic Hedgehog (Shh) 定义了脊椎动物中调控形态发生和细胞分化的一个重要控制系统,Shh信号转导的每一步都受严格调控。本研究旨在阐明Smurf泛素连接酶调节Shh信号转导的机制以及这一机制的生理意义。在基金委的资助下,我们按计划研究并发现:Shh信号诱导Ptch1受体内吞降解,这一作用依赖HECT家族E3泛素连接酶Smurf1和Smurf2与Ptch1受体PPXY信号序列的相互作用。Shh信号诱导Smurfs识别Ptch1,并与其一同富集在Caveolin-1脂筏进行内吞。Ptch1受体的内吞是细胞正常应答Shh信号和小脑正常发育的必要条件,提示Smurfs是潜在的治疗依赖Shh的肿瘤的新靶标。此外,我们针对一微型前脑无裂畸形的罕见病家系,对其Ptch1的新型突变展开机制研究。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Suppressor of Fused Chaperones Gli Proteins To Generate Transcriptional Responses to Sonic Hedgehog Signaling
融合伴侣 Gli 蛋白的抑制剂,可产生对 Sonic Hedgehog 信号的转录反应
DOI:10.1128/mcb.00421-16
发表时间:2016-11
期刊:Molecular and Cellular Biology
影响因子:5.3
作者:Zhang Ziyu;Shen Longyan;Law Kelvin;Zhang Zengdi;Liu Xiaotong;Hua Hu;Li Sanen;Huang Huijie;Yue Shen;Hui Chi-chung;Cheng Steven Y.
通讯作者:Cheng Steven Y.
Requirement of Smurf-mediated endocytosis of Patched1 in sonic hedgehog signal reception.
声波刺猬信号接收中 Smurf 介导的 Patched1 内吞作用的要求。
DOI:10.7554/elife.02555
发表时间:2014-06-12
期刊:eLife
影响因子:7.7
作者:Yue S;Tang LY;Tang Y;Tang Y;Shen QH;Ding J;Chen Y;Zhang Z;Yu TT;Zhang YE;Cheng SY
通讯作者:Cheng SY
靶向非经典分子伴侣Sufu治疗髓母细胞瘤的新思路
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    程雁
  • 依托单位:
Smurf-Hedgehog调控非酒精性脂肪肝病发生和恶化的分子机制
  • 批准号:
    81871936
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    58.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    程雁
  • 依托单位:
Vismodegib耐受型髓母细胞癌小鼠模型的构建与应用
  • 批准号:
    81672748
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    85.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    程雁
  • 依托单位:
PTCH与PTEN基因抑制髓母细胞癌发生的协调作用机理
  • 批准号:
    81171962
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    65.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    程雁
  • 依托单位:
微型RNA-214在组织器官发育和干细胞分化中的作用
  • 批准号:
    30871401
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    33.0万元
  • 批准年份:
    2008
  • 负责人:
    程雁
  • 依托单位:
Shh 信号通路对人类抑癌基因Sufu 的调控与意义
  • 批准号:
    30771079
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    程雁
  • 依托单位:
国内基金
海外基金