Direct reprogramming induces vascular regeneration post muscle ischemic injury.
Direct reprogramming induces vascular regeneration post muscle ischemic injury.
复制标题
直接重编程诱导肌肉缺血性损伤后的血管再生。
DOI：
10.1016/j.ymthe.2021.07.014
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发表时间：
2021-10-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zangi L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kaur K;Hadas Y;Kurian AA;Żak MM;Yoo J;Mahmood A;Girard H;Komargodski R;Io T;Santini MP;Sultana N;Sharkar MTK;Magadum A;Fargnoli A;Yoon S;Chepurko E;Chepurko V;Eliyahu E;Pinto D;Lebeche D;Kovacic JC;Hajjar RJ;Rafii S;Zangi L
将非心肌细胞（non - CMs）重编程为心肌细胞（CM）样细胞是在缺血性心脏病等情况下进行心脏再生的一种有前景的策略。在此，我们使用一种改良的信使核糖核酸（modRNA）基因传递平台来传递一种由四个心脏重编程基因——Gata4（G）、Mef2c（M）、Tbx5（T）和Hand2（H），以及三个重编程辅助基因——显性负性（DN）- TGFβ、DN - Wnt8a和酸性神经酰胺酶（AC）组成的混合剂，称为7G - modRNA，以诱导CM样细胞。我们发现7G - modRNA在体外可将57%的细胞重编程为CM样细胞。通过谱系追踪模型，我们确定在心肌梗死发生时给予7G - modRNA混合剂可将瘢痕区域约25%的细胞重编程为CM样细胞，并显著改善心脏功能、瘢痕大小、长期存活率以及毛细血管密度。从机制上讲，我们确定虽然7G - modRNA在体外或体内不能产生新的有搏动的心肌细胞，但它可以显著上调促血管生成的间充质基质细胞标志物和转录因子。我们还证明了我们的7G - modRNA混合剂可导致缺血肢体损伤中的新生血管形成，这表明CM样细胞在心脏以外的其他器官中也很重要。modRNA目前在全球范围内被用于新冠疫苗接种，本研究证明这是一种安全、高效且具有治疗缺血性疾病潜力的基因传递方法。
通过使用改良的信使核糖核酸进行直接重编程，我们在缺血性肌肉损伤的小鼠模型中诱导了血管再生。
Reprogramming non-cardiomyocytes (non-CMs) into cardiomyocyte (CM)-like cells is a promising strategy for cardiac regeneration in conditions such as ischemic heart disease. Here, we used a modified mRNA (modRNA) gene delivery platform to deliver a cocktail, termed 7G-modRNA, of four cardiac-reprogramming genes—Gata4 (G), Mef2c (M), Tbx5 (T), and Hand2 (H)—together with three reprogramming-helper genes—dominant-negative (DN)-TGFβ, DN-Wnt8a, and acid ceramidase (AC)—to induce CM-like cells. We showed that 7G-modRNA reprogrammed 57% of CM-like cells in vitro. Through a lineage-tracing model, we determined that delivering the 7G-modRNA cocktail at the time of myocardial infarction reprogrammed ∼25% of CM-like cells in the scar area and significantly improved cardiac function, scar size, long-term survival, and capillary density. Mechanistically, we determined that while 7G-modRNA cannot create de novo beating CMs in vitro or in vivo, it can significantly upregulate pro-angiogenic mesenchymal stromal cells markers and transcription factors. We also demonstrated that our 7G-modRNA cocktail leads to neovascularization in ischemic-limb injury, indicating CM-like cells importance in other organs besides the heart. modRNA is currently being used around the globe for vaccination against COVID-19, and this study proves this is a safe, highly efficient gene delivery approach with therapeutic potential to treat ischemic diseases. Using direct reprogramming with modified mRNA, we induce vascular regeneration in a mouse model of ischemic muscle injury.
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