The stress-responsive gene ATF3 regulates the histone acetyltransferase Tip60.
The stress-responsive gene ATF3 regulates the histone acetyltransferase Tip60.
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DOI：
10.1038/ncomms7752
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发表时间：
2015-04-13
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yan, Chunhong
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cui, Hongmei;Guo, Mingxiong;Xu, Dong;Ding, Zhi-Chun;Zhou, Gang;Ding, Han-Fei;Zhang, Junran;Tang, Yi;Yan, Chunhong
Tat-Interactive Protein 60(Tip60)是一种组蛋白乙酰转移酶，催化主要的DNA损伤激酶ATM的乙酰化，从而触发维持基因组稳定性所需的细胞信号。Tip60的活性受到翻译后修饰的调节，这些修饰改变了Tip60的稳定性及其与底物的相互作用。我们报道，激活转录因子3(ATF3)是一种常见的应激介质和P53激活物，是Tip60的调节因子。ATF3直接在催化域附近与Tip60结合，以促进蛋白质乙酰转移酶的活性。此外，ATF3-Tip60相互作用通过促进USP7介导的Tip60去泛素化来增加Tip60的稳定性。因此，ATF3的表达下调导致Tip60的表达减少，ATM信号被抑制，这一点从DNA损伤的积累和细胞对辐射的敏感性增加可见一斑。因此，我们的发现揭示了一种以前未知的常见应激介质在调节Tip60功能中的作用。
Tat-interactive protein 60 (Tip60) is a MYST histone acetyltransferase that catalyzes acetylation of the major DNA damage kinase ATM, thereby triggering cellular signaling required for the maintenance of genomic stability upon genotoxic insults. The Tip60 activity is modulated by posttranslational modifications that alter its stability and its interactions with substrates. Here we report that activating transcription factor 3 (ATF3), a common stress mediator and a p53 activator, is a regulator of Tip60. ATF3 directly binds Tip60 at a region adjacent to the catalytic domain to promote the protein acetyltransferase activity. Moreover, the ATF3-Tip60 interaction increases the Tip60 stability by promoting USP7-mediated deubiquitination of Tip60. Consequently, knockdown of ATF3 expression leads to decreased Tip60 expression and suppression of ATM signaling as evidenced by accumulated DNA lesions and increased cell sensitivity to irradiation. Our findings thus reveal a previously unknown function of a common stress mediator in regulating Tip60 function.
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