Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes.
Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes.
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DOI：
10.1016/j.cell.2018.06.031
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发表时间：
2018-08-09
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Lazar MA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guan D;Xiong Y;Borck PC;Jang C;Doulias PT;Papazyan R;Fang B;Jiang C;Zhang Y;Briggs ER;Hu W;Steger D;Ischiropoulos H;Rabinowitz JD;Lazar MA
营养过剩通过尚不清楚的机制扰乱昼夜代谢节律。在这里，我们表明，饮食诱导的肥胖症（DIO）导致小鼠肝脏中的昼夜节律增强子活性的大规模重塑，触发脂肪酸（FA）合成和氧化的同步高振幅昼夜节律。SREBP表达由DIO有节奏地诱导，导致昼夜FA合成和令人惊讶的FA氧化（FAO）。DIO同样引起高振幅的PPARα昼夜节律，这也是FAO所需要的。提供一种PPARα的药理学激活剂可以消除FAO对SREBP的需求（但不包括FA的合成），这表明SREBP通过产生内源性PPARα配体间接控制FAO。PPARα的高振幅节律赋予了对降脂药物的时间依赖性反应。因此，获得非核心时钟成分PPARα和SREBP 1的节律性重塑代谢基因转录以响应营养过剩，并使代谢紊乱的时间药理学方法成为可能。
Overnutrition disrupts circadian metabolic rhythms by mechanisms that are not well understood. Here we show that diet-induced obesity (DIO) causes massive remodeling of circadian enhancer activity in mouse liver, triggering synchronous high amplitude circadian rhythms of both fatty acid (FA) synthesis and oxidation. SREBP expression was rhythmically induced by DIO, leading to circadian FA synthesis and, surprisingly, FA oxidation (FAO). DIO similarly caused a high amplitude circadian rhythm of PPARα, which was also required for FAO. Provision of a pharmacological activator of PPARα abrogated the requirement of SREBP for FAO (but not FA synthesis), suggesting that SREBP indirectly controls FAO via production of endogenous PPARα ligands. The high amplitude rhythm of PPARα imparted time-of-day-dependent responsiveness to lipid-lowering drugs. Thus, acquisition of rhythmicity for non-core clock components PPARα and SREBP1 remodels metabolic gene transcription in response to overnutrition and enables a chronopharmacological approach to metabolic disorders.
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影响因子：
8.1
作者：
Kersten S
通讯作者：
Kersten S
DOI：
10.1073/pnas.1619320114
发表时间：
2017-05-16
影响因子：
11.1
作者：
Anafi, Ron C.;Francey, Lauren J.;Kim, Junhyong
通讯作者：
Kim, Junhyong
DOI：
10.1126/science.1198125
发表时间：
2011-03-11
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Feng D;Liu T;Sun Z;Bugge A;Mullican SE;Alenghat T;Liu XS;Lazar MA
通讯作者：
Lazar MA
影响因子：
6.1
作者：
Feng, Simin;Gan, Ling;Luo, Zisheng
通讯作者：
Luo, Zisheng
影响因子：
64.5
作者：
Balsalobre, A;Damiola, F;Schibler, U
通讯作者：
Schibler, U