Untersuchungen zur zellulären Funktion des Nukleoporins ALADIN und zu seiner Rolle bei der Pathogenese des Triple-A-Syndroms

三A综合征是一种常染色体显性遗传、进行性眩晕、神经退行性疾病，伴有三种肾上腺皮质激素缺乏、肾上腺素和肾上腺素（Nebennieren-）不足。该综合征是由AAAS基因突变引起的，它是ALADIN的一种核孔复合物蛋白。Die genaue Funktion von ALADIN innerhalb der Kernpore und dessen Rolle für die Ausprägung der spezifischen Krankheitssymptome bei Funktionsausfall des Proteins sind nicht geklärt.胚胎发育研究是核孔蛋白ALADIN的细胞功能的增强，其研究在三A综合征的发病机制中起着重要作用。大足是一个非常好的地方，有很多来自ALADIN的合作伙伴，他们都是韦尔登的合作伙伴。通过对基因表达谱和蛋白质组学分析的研究，我们可以建立两个模型，并为患者提供韦尔登功能验证的辅助调节。Bei der Pathogenese des Triple-A-Syndroms spielt ein ehter zellulärer oxidativer Stresslevel eine entscheidende Rolle.体外和体内试验采用单独抗氧化剂治疗的小鼠模型，以获得一种新的抗氧化治疗策略，也可用于治疗无症状的患者。在AAAS基因组中发现一个没有突变的患者，因此需要对一个遗传异质性韦尔登的胚胎进行基因组分析。

Das Triple-A-Syndrom ist eine autosomal rezessiv vererbte, progredient verlaufende, neurodegenerative Erkrankung mit den drei Leitsymptomen Achalasie, Alakrimie und adrenale (Nebennieren-)Insuffizienz. Das Syndrom wird durch Mutationen im AAAS-Gen verursacht, das für ALADIN, ein Protein des nukleären Kernporenkomplexes, kodiert. Die genaue Funktion von ALADIN innerhalb der Kernpore und dessen Rolle für die Ausprägung der spezifischen Krankheitssymptome bei Funktionsausfall des Proteins sind nicht geklärt. Ziel des geplanten Forschungsvorhabens ist die Aufklärung der zellulären Funktion des Nukleoporins ALADIN und die Erforschung seiner Rolle bei der Pathogenese des Triple-A-Syndroms. Dazu sind Versuche geplant, mit denen weitere Interaktionspartner von ALADIN identifiziert werden. Anhand zweier Mausmodelle und vorhandener Patientenzelllinien sollen durch die Untersuchung des Gen-Expressionsprofils und einer Proteomanalyse Erkenntnisse zur Aufklärung zellulärer Fehlregulationen bei Funktionsverlust von ALADIN gewonnen werden. Bei der Pathogenese des Triple-A-Syndroms spielt ein erhöhter zellulärer oxidativer Stresslevel eine entscheidende Rolle. In vitro und in vivo Versuche an Mausmodellen mit dem Einsatz von Antioxidantien sollen die Frage klären, ob die antioxidative Behandlung eine neue Therapiestrategie auch für die bislang nur symptomatisch therapierbaren Patienten sein kann. Da bei einem Viertel aller Patienten keine Mutation im AAAS-Gen gefunden wurde, soll mittels einer genomweiten Kopplungsanalyse die Frage der genetischen Heterogenität beantwortet werden.