Pathophysiology of bone disorder in light of epigenetic alteration and comprehensive network of transcription factors

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骨組織は、骨を作る骨芽細胞と骨を吸収する破骨細胞の2種類の細胞のバランスで保たれている。申請者等は、破骨細胞形成に関わる種々の遺伝子（RANK-RANKL-OPG）発現調節領域をクローニングし、破骨細胞分化因子RANKLのGFP可視化マウスなど種々の改変動物を作製し、個体レベルの研究へ展開し、加齢や糖尿病、骨転移巣で、遺伝子発現を制御する転写調節因子ネットワーク機構、エピジェネティクス変化について検討した。時間負荷（高継代数）の作用や生活習慣病による酸化的ストレスの作用を「遺伝子発現をpin-pointで規定するTATA-box直上のCpGメチル化による新規のエピジェネティクス機構」に着目し、個体レベルでこの部位に変異を導入した個体を作製した。加齢との関連では、代謝毒のin vitro実験系として、ST2細胞にメチルグリオキサール（MG）投与を行い、p16INK4a, RANKL増加/ Wnt signal低下という老化促進phenotypeが、MeCP2結合阻害による新規のエピジェネティクス機構によりもたらされることを確認した。加齢によるDNAメチル化による遺伝子不活化と、酸化的ストレス下での遺伝子再活性化現象として、p16INK4a増加、RANKL増加/OPG低下（骨吸収促進）、Wnt系骨形成低下の知見を得ており、老化要因のうち特に時間的負荷と酸化的ストレスに着目している。さらに、RANKL遺伝子3'側に存在するmRNAの安定性に関与する領域を同定し、エストロゲン、グルココルチコイド、ビタミンD3がその安定性にどのように関与しているかについて細胞レベルおよび試験管内のmRNAの構造解析により解明している。閉経後骨粗鬆症に至る新なメカニズムの一つとしてncRNAを含めた解析を現在進行中である。