Mechanismen der Bl-1/Bcl-2-vermittelten Reduktion des ER-Kalziumgehalts und der damit verbundenen antipoptotischen Wirkung

Bax抑制因子-1(BI-1)和Bcl1-2基因的进化产物konservierte Proteine在细胞凋亡中死亡。在内质网(ER)和内质网(ER)之间进行的蛋白质和第二信使三磷酸钾(INP3)的第二信使三磷酸钾(Ins3-Rezeeptoren)之间的相互作用，是一种新的理论和方法。在Vorarbeiten zeigen，dass BI-1和Bl-2 Physikalisch and Fktionell miteinander and MIT InsP3-Rezeptoren interagieren；BI-1 bindetüber seinen N-Terminus an Bl-2 and eine BI-1-Deletionsmutante，der Diese Bindedonäne fehlt，hibiert debiert ddl-2 vermittelten Schutz vor Aoptose.1)BI-1和Bl-2增加Zusamman MIT den InsP3-Rezeptoren einen Komplex and Senbilisieren diesen für niedrige InsP3 Konzentationen.死而死，死而死，而不是死。2)Ein Auseinanderreiçen Dieses Komplexes Inhibiert die zellto dde Wirkung beder der der Proteine.在第一个Neuronenkulturen Aus Bus BI-1 KO Mäusen，Sowie nach siRNA-vermitteltemkeddown mittels InteraktionsStuddien，Kalzium-und Zelltodassays nachgegangen wenn。Die Klärung Dieses Machismus könnte einen Beitrag liefern zum Verständnis der ischämischen präkonditionierung，Sowie肿瘤学or der Nekrankungen，die MIT Einer？nderten AoptoseBalance eInhergehen。

Bax inhibitor-1 (BI-1) und Bcl-2 sind evolutionär konservierte Proteine, die in der Lage sind apoptotischen Zelltod zu verhindern. Beide Proteine sind am Phänomen der ischämischen Präkonditionierung beteiligt, kolokalisieren im endoplasmatischen Retikulum (ER) und schützen vor Zelltod durch verschiedenste Stimuli über eine Verminderung des ER-Kalziumgehalts, was sich theoretisch über einen vermehrten Kalziumflux aus dem ER oder verminderten Kalziumtransport in das ER erklären ließe. Physiologischerweise gelangt Kalzium nach Bindung des second messenger Inositoltriphosphat (InsP3) über InsP3-Rezeptoren in das Zytosol und wird dort rasch ATP-abhängig zurück transportiert. Wir konnten in Vorarbeiten zeigen, dass BI-1 und Bcl-2 physikalisch und funktionell miteinander und mit InsP3-Rezeptoren interagieren; BI-1 bindet über seinen N-Terminus an Bcl-2 und eine BI-1- Deletionsmutante, der diese Bindedomäne fehlt, inhibiert den durch Bcl-2 vermittelten Schutz vor Apoptose. Hypothesen dieses Projekts sind: 1) BI-1 und Bcl-2 bilden zusammen mit den InsP3- Rezeptoren einen Komplex und sensibilisieren diesen für niedrige InsP3 Konzentrationen. Dies bewirkt die beobachtete Reduktion des ER-Kalziums. 2) Ein Auseinanderreißen dieses Komplexes inhibiert die zelltodverhindernde Wirkung beider Proteine. Diesen Hypothesen soll durch gezielte Ausschaltung der Komponenten des Komplexes in defizienten Fibroblasten, in primären Neuronenkulturen aus BI-1 KO Mäusen, sowie nach siRNA-vermitteltem knockdown mittels Interaktionsstudien, Kalzium- und Zelltodassays nachgegangen werden. Die Klärung dieses Mechanismus könnte einen Beitrag liefern zum Verständnis der ischämischen Präkonditionierung, sowie neoplastischer oder neurodegenerativer Erkrankungen, die mit einer veränderten Apoptosebalance einhergehen.