非小細胞肺癌PDXモデルを用いた治療後微小残存病変の生存メカニズムの解明

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非小細胞肺癌における術後補助化学療法後および切除不能肺癌に対する全身療法後の再発には, 治療に抵抗して生存する微小残存病変(minimal residual disease:MRD)が関連している. MRDは腫瘍細胞が治療抵抗性を確立する前段階の細胞集団であり, 薬剤耐性の獲得を抑制するにはMRDの制御が必要である. しかし, MRDの生物学的特性や制御メカニズムは不明な点が多い.これまでの肺癌薬物療法における研究は再発腫瘍における薬剤耐性メカニズムや再発後の治療に焦点が置かれており, MRDのような再発巣発生の基となるメカニズムやその予防について着目した研究は少ない. MRDの研究では対象となるMRDが微小病変で通常は生検困難な場合が多い. そのためMRDに関する研究では, 取り扱いの簡便な細胞株が用いられてきたが, 既存の細胞株は継代を重ねることで本来の腫瘍の形質が変化している可能性がある. また, 癌細胞の治療抵抗性には腫瘍周囲の微小環境が影響することが報告されているが, これまでのMRDに関する研究で用いられている細胞株モデルでは腫瘍周囲間質成分を欠くため、MRDにおける微小環境の役割について検討はされていない. これらの点においてこれまでの細胞株を用いた研究手法ではMRDの生物学的性質を十分に再現できない可能性があり, 患者由来の組織を用いたin vivoモデルの確立が望まれる.本研究では患者組織由来のマウスモデルを用いた遺伝子発現解析を通じて, MRDの腫瘍間不均一性や治療薬剤による違いについて検討し, その制御メカニズムを明らかにする. さらに, 腫瘍周囲微小環境がMRD形成に与える影響や新たなMRD制御因子を同定し, その知見を踏まえてMRDを標的とした治療法の開発に繋げることを本研究の目的とする. 本年度は患者組織由来のマウスモデルの樹立が実施できなかった為, 次年度に試みる予定である.