Characterization of the endoplasmic reticulum stress response in the intestinal epithelium under conditions of chronic inflammation: impact of innate and adaptive immune signals

Der Funktionsverlust von Darmepithelzellen is an wichtiger Factor in der Pathologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen（CED）.我们通过DFG的信号传输机制来调节Darm特性中的Epithelzellaktivierung，从而获得了Emmy Noether基金会的支持。Mit Hilfe der Proteomy analysis wurde in Darmepithelzellen von chronisch entzündeten Interleukin 10 defizienten（IL-10-/-）Mäusen das Glukose-regulierte endoplasmatische Retikulum（ER）Streßprotein grp-78 identifiziert. GRP-78表达的病理生理学相关性在CED患者的Darmepithelzellen中得到验证。我们还了解了IL-10对grp-78表达的抗炎作用机制，即对ER-受体转录因子激活转录因子（ATF）-6的调节。研究表明，在酶质体NF-κB信号复合物中，来自ER的78号群会产生反应，并产生调节作用，从而使ER应力的大部分反应发生在Darm中的Verlauf时间进程上。通过对IL-10-/- Mäusen的研究，发现在Darmepithelzellen中，磷酸化肌酸激酶的表达明显减少，同时AMP-激酶的激活/磷酸化也受到刺激。因此，在研究上皮细胞内质网的调节和细胞内能量平衡机制对免疫系统固有和适应性信号的影响时，需要进一步研究。在韦尔登项目中，Toll样受体（TLR-/-）X IL-10-/- Mäusen（项目1），以及其他靶向受体（RAG 2-/-）X IL-10-/- Mäusen（项目2）中的研究已经结束。完成对主要Darmepithelzellen的Untersuchungen的研究，解决了Zellkultursystemen die molekulare Mechanismen der ER Stressantwort unter Bedingungen chronischer Entzündung identifizieren的问题。Das Ziel dieser Studie is，die Bedeutung der epithelialen ER Stressantwort für die molekulare Pathogenese chronischer Entzündungsprozesse im Darm zu charakterisieren.

Der Funktionsverlust von Darmepithelzellen ist ein wichtiger Faktor in der Pathologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Wir konnten im Rahmen der bisherigen Emmy Noether Förderung durch die DFG grundlegende Signaltransduktionsmechanismen zur Regulation der Epithelzellaktivierung im Darm charakterisieren. Mit Hilfe der Proteomanalyse wurde in Darmepithelzellen von chronisch entzündeten Interleukin 10 defizienten (IL-10-/-) Mäusen das Glukose-regulierte endoplasmatische Retikulum (ER) Streßprotein grp-78 identifiziert. Die pathophysiologische Relevanz für die verstärkte Expression von grp-78 wurde in Darmepithelzellen von CED Patienten verifiziert. Mechanistisch konnten wir nachweisen, dass das anti-inflammatorische Zytokin IL-10 die Expression von grp-78 über die Regulation des ER-abhängigen Transkriptionsfaktors activating transcription factor (ATF)-6 hemmt. Die Beobachtung, dass grp-78 aus dem ER in den zytoplasmatischen NF-κB Signalkomplex rekrutiert wird und dessen Aktivierung moduliert, unterstreicht die mögliche Bedeutung von ER Stress auf den Verlauf chronischer Entzündungsprozesse im Darm. Weitere Untersuchungen in IL-10-/- Mäusen zeigten, dass die Expression der mitochondrialen Kreatinkinase in Darmepithelzellen stark vermindert war, und parallel dazu die Aktivierung/Phosphorylierung der AMP-Kinase stimuliert war. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse sollen im weiteren Verlauf der Untersuchungen die Regulation der epithelialen ER Streßantwort und Mechanismen der mitochondrialen Energiehomöostase unter dem Einfluss von innaten und adaptiven Signalen des Immunsystems charakterisiert werden. Dazu sollen Untersuchungen in sowohl Toll-like Rezeptor defizienten (TLR-/-) X IL-10-/- Mäusen (Projekt 1), als auch Lymphozyten defizienten (RAG2-/-) X IL-10-/- Mäusen (Projekt 2) durchgeführt werden. Komplementär zu den Untersuchungen an primären Darmepithelzellen, sollen weitere Arbeiten in Zellkultursystemen die molekulare Mechanismen der ER Stressantwort unter Bedingungen chronischer Entzündung identifizieren. Das Ziel dieser Studie ist es, die Bedeutung der epithelialen ER Stressantwort für die molekulare Pathogenese chronischer Entzündungsprozesse im Darm zu charakterisieren.