Molecular mechanisms of monocyte differentiation: impact on vascular smooth muscle cell functional behavior

Dieser Antrag behandelt die le des fibrinolytischen Systems，speziell der Serin Protease Urokinase und ihrem specifischen Rezeptor，in der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen，wie der Arteriosklerose und Restenose，and zielt auf mögliche neue therapeutische Anwendungen. uPA/uPAR在Umbau vaskulärer Gewebe上的定位是非常准确的。Der Umbau wird ausgelöst durch ein bislang nicht vollständig verstandenes zelluläres Signal，welches glatte vaskuläre Muskelzellen zur Migration und Proliferation anregt.在我们的年轻劳动者中，我们有一个新的信号复合体，它可以使uPA-诱导有丝分裂。这一复杂的复合物可以用来鉴定uPAR、两种蛋白质、酪蛋白激酶2和核仁素。Die molekukare Natur des dargestellten Komplexes and dessen uPA-abhängigen Aktivierung sind bislang nicht untersucht. Dies beinhaltet Mechanismen der Wechselectin kung zwischen den einzelnen Signalkomplexkomponenten und deren Aktivierung，als auch die Suche nach weiteren natürlichen Substraten，neben Nucleolin，welche möglicherweise eine funktionelle Bedeutung für die vermittelte Signalkaskade aufweisen.根据我们的假设，通过uPA刺激信号复合体的活动，最终影响信号发送者，信号转换器führt，即迁移和增殖过程。当有丝分裂基因Zellantwort通过核仁蛋白、CK 2磷酸化内化时，在Zellmigration中显示出uPA诱导和CK 2-特异性磷酸化的基质蛋白参与其中，从而导致一种由外蛋白激酶CK 2引起的底物游离。我们认为，这种结构和功能的增强作用是一种分子机制，可以改善动脉硬化的稳定性，使其在新的治疗方法中发挥作用。

Dieser Antrag behandelt die Rolle des fibrinolytischen Systems, speziell der Serin Protease Urokinase und ihrem spezifischen Rezeptor, in der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen, wie der Arteriosklerose und Restenose, und zielt auf mögliche neue therapeutische Anwendungen. Die Beteiligung von uPA/uPAR am zellulären Umbau vaskulärer Gewebe ist hinlänglich bekannt. Der Umbau wird ausgelöst durch ein bislang nicht vollständig verstandenes zelluläres Signal, welches glatte vaskuläre Muskelzellen zur Migration und Proliferation anregt. In unseren jüngsten Arbeiten haben wir einen neuen, zelloberflächenassoziierten Signalkomplex aufgezeigt, welcher die uPA-induzierte Mitogenese vermittelt. Dieser Komplex enthält, zusätzlich zu uPAR, zwei weitere Proteine, die als Casein Kinase 2 und Nucleolin identifiziert wurden. Die molekukare Natur des dargestellten Komplexes und dessen uPA-abhängigen Aktivierung sind bislang nicht untersucht. Dies beinhaltet Mechanismen der Wechselwirkung zwischen den einzelnen Signalkomplexkomponenten und deren Aktivierung, als auch die Suche nach weiteren natürlichen Substraten, neben Nucleolin, welche möglicherweise eine funktionelle Bedeutung für die vermittelte Signalkaskade aufweisen. Basierend auf unseren bisherigen Erkanntnissen postulieren wir, dass die Aktivierung des Signalkomplexes durch uPA zur Stimulierung verschiedener, eventuell sich gegenseitig beeinflussender, Signaltransduktionswege führt, die gemeinsam migratorische und proliferative Prozesse steuern. Während die mitogene Zellantwort die Internalisierung von Nucleolin, phosphoryliert durch CK2, erfordert, scheint bei der Zellmigration eine uPA-induzierte und CK2-vermittelte Phosphorylierung extrazellulärer Matrixproteine involviert zu sein, begleitet von einer substratabhängigen Freisetzung von EctoProteinkinase CK2. Wir erwarten, dass die Aufklärung der den strukturellen und funktionellen Prozessen zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu einem besseren Verständnis der Arteriosklerose führen und hilfreich bei der Entwicklung neuer Therapeutika sein wird.