Entwicklung von tumorgerichteten replikations-kompetenten adenoviralen Vektoren zur Behandlung von hepatischen Kolonkarzinom-Metastasen

科隆卡尔兹诺姆占到了从城市到城市人口的10-12%，而城市人口的增长也是非常重要的。在新的治疗方法中，有效的治疗方法可以使药物在遗传治疗中发挥作用。肿瘤治疗的首要问题是肿瘤转移-Vektoren的肿瘤内移植的管理，这是NIH的移植-Vektoren的竞争对手。这是一个非常好的项目，这个最初的Vektoren被认为是最好的，因为他们在Kolonkarzinom中选择了最好的，而且这个项目也很好。因此，在腺病毒基因E1和E4中，必须建立一个系统，通过两种启动子的跨膜调控，使克隆癌基因（CEA、Midkine、考克斯-2）或增殖细胞因子（E2 F-1、Cyclin A2、Cyclin E、PCNA、hTERT、Ki-67）激活。Um die Spezifität der Promotoren nicht durch den starken，das adenovirale Enkapsidationssignal überlappenden，gewebeunspezifischen Enhancer nahe der 5 'ITR zu beeinträchtigen，sollen die Expressionskassetten zwischen der 3' ITR und der E4-Region des Adenovirus eingesetzt韦尔登。E1 A-Genprodukts对腺病毒感染的影响是，通过两种不同的系统在Zielzellen中进行组合，通过Promotoren、produktiv replizieren和somit lysieren来促进Vektoren的生产。体外和体内的溶出特性可通过韦尔登来实现。

Das Kolonkarzinom macht 10-12% aller Tumorerkrankungen aus und Lebermetastasen sind die häufigste Todesursache. Auf der Suche nach neuen, effektiveren Behandlungsmethoden, hat sich das Augenmerk kürzlich auf die Gentherapie gerichtet. Da das Hauptproblem der Tumorgentherapie mittels viraler Gentransfer-Vektoren die mangelhafte Transduktionseffizienz aufgrund der unzureichenden intratumoralen Ausbreitung der Vektoren ist, entwickelte der Antragsteller am NIH replikations-kompetente Gentransfer-Vektoren. Ziel des beantragten Projektes ist nun, diese initialen Vektoren dahingehend weiterzuentwickeln, dass sie sich selektiv in Kolonkarzinom vermehren und diese dabei lysieren. Hierzu soll ein System entwickelt werden, in dem die adenovirale Gene E1 und E4, die essentiell für die virale Replikation sind, unter die getrennte transkriptionelle Kontrolle zweier Promotoren gestellt werden, die vorwiegend in Kolonkarzinomen (CEA, Midkine, COX-2) oder in proliferierenden Zellen (E2F-1, Cyclin A2, Cyclin E, PCNA, hTERT, Ki-67) aktiv sind. Um die Spezifität der Promotoren nicht durch den starken, das adenovirale Enkapsidationssignal überlappenden, gewebeunspezifischen Enhancer nahe der 5'ITR zu beeinträchtigen, sollen die Expressionskassetten zwischen der 3'ITR und der E4-Region des Adenovirus eingesetzt werden. Da schon geringe Mengen des E1A-Genprodukts ausreichend für die adenovirale Replikation sind, erhofft der Antragsteller, das durch Kombination geeigneter Promotoren die Vektoren durch dieses zweischichtige System tatsächlich nur in den Zielzellen, der transkriptionellen Schnittmenge beider Promotoren, produktiv replizieren und somit lysieren. Die lytischen Eigenschaften der Vektoren sollen in vitro und in vivo untersucht werden.