Development of non-peptidic cysteine protease inhibitors: etacrynic acid as lead structure

Humane，virale，bakterielle und parasitäre Cystein-Proteasen stellen einen großen Pool an möglichen Targets für neue Arzneistoffe dar.近几年来的深入研究，一种肽或肽模拟抑制剂，将在新的半胱氨酸蛋白酶抑制剂（AG-7088，鼻病毒3C蛋白酶抑制剂）市场上得到应用。由于抑制剂的开发主要是基于底物的，因此抑制剂的主要用途是抑制肽结构或肽模拟结构。Häufig sind diese Verbindungen nicht hydrolysestabil und damit nicht peroral verfügbar.非肽类抑制剂的作用非常小。Etacrynsäure，ein als Diuretikum schon lange eingesetzter Arzneistoff，ist，wie eigene Testungen zeigten，ein schwacher irreversibler Papain-Inhibitor. Sie stellt damit eine Leitstruktur für die Entwicklung neuer Cystein-Protease-Inhibitoren dar.一种新的衍生物soll mittels bereits ausgearbeiteter Synthesesequenzen synthetisiert and an isolierten Proteasen und Zellkulturen getestet韦尔登，um Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufzuklären.这种测试方法在新的合成计划中有分子建模的要求。

Humane, virale, bakterielle und parasitäre Cystein-Proteasen stellen einen großen Pool an möglichen Targets für neue Arzneistoffe dar. Die intensive Forschung der letzten Jahre, die eine Vielzahl an peptidischen oder peptidomimetischen Inhibitoren hervorgebracht hat, wird voraussichtlich in nächster Zeit zur Markteinführung des ersten Cystein-Protease-Inhibitors (AG-7088, Inhibitor der viralen Rhinovirus-3C-Protease zur Behandlung von Erkältungen) führen. Da die Entwicklung der Inhibitoren meist von den Substraten ausging, besitzt die Mehrzahl der bisher bekannten Inhibitoren Peptidstruktur oder davon abgeleitete peptidomimetische Strukturelemente. Häufig sind diese Verbindungen nicht hydrolysestabil und damit nicht peroral verfügbar. Die Zahl der niedermolekularen nicht-peptidischen Inhibitoren ist dagegen sehr klein. Etacrynsäure, ein als Diuretikum schon lange eingesetzter Arzneistoff, ist, wie eigene Testungen zeigten, ein schwacher irreversibler Papain-Inhibitor. Sie stellt damit eine Leitstruktur für die Entwicklung neuer Cystein-Protease-Inhibitoren dar. Eine Vielzahl an neuen Derivaten soll mittels bereits ausgearbeiteter Synthesesequenzen synthetisiert und an isolierten Proteasen und Zellkulturen getestet werden, um Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufzuklären. Diese Testergebnisse sowie Molecular-Modeling-Verfahren sollen in neue Syntheseplanungen einfließen.