Untersuchungen über die Effekte von FOXO-Transkriptionsfaktoren auf die Differenzierung und Redox-Regulation in endothelialen Progenitorzellen

Wisenschaftliche Studien haben vor Kurzem gezeigt，da？vom Knochenmark abestmende Endotheliale Progenitorzellen(EPC)在Zirkulation nachweisbar sind和Orten der ischämischen Gewebschädigung ALS Neovaskularisationsfaktoren wirken中。Kardiovaskuläre Erkrankungen Sind dch Einen Vermehrten Sind Einen Vermehrten Stress Sowie Reduzierte no-Bioverfügbarkeit Charakterisiert.Eine Gleichzeitig vvliegende Reduktion der Anzahl and Functionalen Aktiität von EPC Vermindert Deren Anzahl and Functionalen von EPC Vermindert Deren Anzahl and Funcktionalen von EPC Vermindert deren Anzahl and Funcktionalen vt von EPC Vermindert deren Anzahl and Funktionalen von EPC Vermindert Deren Anzialt Den Redoktionalen von EPC Vermindert Deren Anzahl andEPC haben verschiedene反义基因标记物MIT Hämatopoestschen Stammzellen Gomeinsam and Differenzieren sich in体外zu Endothelzellen。Viele Zytokine，Wachstumsfaktoren and adhäsionsmoleküle sind an der Mobilation von EPC Aus der Stammzellnische des Knochench des Knochenenmark标志着EPC和Tragen zum的“归宿”和Zur Differenzierung an Orten der Geweeschädigung Be之间的关系。所有的一切都是从信号和传输机制，到功能控制，再到实际操作。DER Intra zelluläre PI3K/Akt-Signal TransduktionSweg Ein Wachstumsprozessen in verschiedenen Zellsystem en and einige Daten deuten darauf hin，da？dieser SignalTransduksug an der PI3K and Differenzierung von EPC Under Bedingungen von Basalem Sowie kompensiertemoxativem Stress.PI3K/Akt-Signalprozesse Tragen zur Reguling von FOXO Transkritions sfaktoren be.他说：“这是一件很重要的事情，因为这是一件很重要的事情。在这些下，我们研究了Foxo-Transkrigtions-Faktoren Dive Differenzierung von Endoelialen Progenelialen Progenitorzellen Kontrollieren Sowie die脆弱性t gegenüber氧化应激调节。在EPC中，Ihre表达了Sowie die subzelluläre Lokalization und Reguling Durch Ros untersuht den(ZIEL1)。MIT Hilfe von“功能获得”和“功能丧失”策略在FOXO-Isoformen die Rolle der Funktionen Funktionen Endothelialer Progenitorzellen De Kontrolen der Bioologischen Funktionen Endothelaler Progenitorzellen(增殖、分化、迁移、细胞凋亡和抵抗氧化应激)(Ziel 2)下进行。我们学习了Foxo规则转换的机制，以及EPCPhänotyp和das verhältennis zwitchen Redox-Stress and EPC-Funktion kontrollieren，erbringen。在EPC Induziert and Somit zu ihren Stammzellcharakteristiken beiträgt中，我们可以从以下几个方面着手解决问题：EPC Induziert and Somit zu ihren Stammzellcharakteristiken beiträgt中的程序Einen Ruhestatus(“静止”)和eine gesteigerte Stressierte Stressierte Stammzellcharakteristiken beiträgt。在FOXO基因敲除的Tieren在体内的垂直是垂直的，在Hinsicht auf die Differenzierung，die Freisetzung der Zellen Aus Dem Knochenmark Sowie Dem home im ischämischen Gewebe(ZIEL3)。De Daten and Erkenntnisse Aus Diesen Aus diesen BasisStuddien Sollen letztendlich genutzt，um die Rolle von FOXO-Transkritions sfaktoren in Patienten MIT koronner Herzerkrankung(KHK)/Dilatativer Kardimyopathie(DCM)zu terunushen(ZIEL4)。这些实验是在Rontext des Besseren Verständnisses der Rolle von Ros-Stress der Kontrolle des EPC-Phänotyps和Wie Diese Transkritions sfaktoren模具机械师的氧化应激抑制下进行的。

Wissenschaftliche Studien haben vor kurzem gezeigt, daß vom Knochenmark abstammende endotheliale Progenitorzellen (EPC) in der peripheren Zirkulation nachweisbar sind und an Orten der ischämischen Gewebsschädigung als Neovaskularisationsfaktoren wirken. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind durch einen vermehrten oxidativen Stress sowie reduzierte NO-Bioverfügbarkeit charakterisiert. Eine gleichzeitig vorliegende Reduktion der Anzahl und funktionalen Aktivität von EPC vermindert deren angiogenetisches und Reendothelialisierungs-Potential. EPC haben verschiedene antigene Marker mit hämatopoetischen Stammzellen gemeinsam und differenzieren sich in vitro zu Endothelzellen. Viele Zytokine, Wachstumsfaktoren und Adhäsionsmoleküle sind an der Mobilisation von EPC aus der Stammzellnische des Knochenmarks beteiligt und tragen zum “homing” und zur Differenzierung an Orten der Gewebeschädigung bei. Allerdings sind die Signal-und Transkriptionsmechanismen, welche diese Funktionen kontrollieren, nur sehr unvollständig untersucht. Der intrazelluläre PI3K/Akt-Signaltransduktionsweg ist ein bedeutender Regulator von Wachstumsprozessen in verschiedenen Zellsystemen und einige Daten deuten darauf hin, daß dieser Signaltransduktionsweg an der Proliferation und Differenzierung von EPC unter den Bedingungen von basalem sowie kompensiertem oxidativem Stress beteiligt ist. PI3K/Akt-Signalprozesse tragen zur Regulation von FOXOTranskriptionsfaktoren bei. Aktuelle Forschungsergebnisse weisen darauf hin, daß FOXO-Transkriptionsfaktoren das Gleichgewicht zwischen zellulärer Schädigung und Adaptation auf zellulären Stress kontrollieren. Die Studien im vorliegenden Antrag werden die Hypothese testen, daß die FOXO-Transkriptionsfaktoren die Proliferation und Differenzierung von endothelialen Progenitorzellen kontrollieren sowie die Vulnerabilität gegenüber oxidativem Stress regulieren. Hierzu sollen zuerst die Aktivität der unterschiedlichen FOXO-Isoformen in EPC, ihre Expression sowie die subzelluläre Lokalisation und Regulation durch ROS untersucht werden (Ziel 1). Mit Hilfe von “gainof- function” und “loss-of-function” Strategien soll dann die Rolle der FOXO-Isoformen bei der Kontrolle der biologischen Funktionen endothelialer Progenitorzellen in vitro untersucht werden (Proliferation, Differenzierung, Migration, Apoptosis und Resistenz gegenüber oxidativem Stress) (Ziel 2). Diese Studien sollen mechanistische Erkenntnisse über durch FOXO regulierte Transkriptionswege, welche den EPCPhänotyp und das Verhältnis zwischen Redox-Stress und EPC-Funktion kontrollieren, erbringen. Die generelle Hypothese, welche mit Hilfe dieser Studien getestet werden soll ist, daß das durch FOXO kontrollierte Transkriptionsprogramm einen Ruhestatus („quiescence“) und eine gesteigerte Stressresistenz in EPC induziert und somit zu ihren Stammzellcharakteristiken beiträgt. Die Ergebnisse der in vitro Studien sollen in FOXO knockout Tieren in vivo vertieft werden, insbesondere in Hinsicht auf die Differenzierung, die Freisetzung der Zellen aus dem Knochenmark sowie dem homing im ischämischen Gewebe (Ziel 3). Die Daten und Erkenntnisse aus diesen Basisstudien sollen letztendlich genutzt werden, um die Rolle von FOXO-Transkriptionsfaktoren in Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK)/Dilatativer Kardiomyopathie (DCM) zu untersuchen (Ziel 4). Diese Experimente werden im Kontext des besseren Verständnisses der Rolle von ROS-Stress bei der Kontrolle des EPC-Phänotyps und wie diese Transkriptionsfaktoren die Mechanismen der Kompensation gegenüber oxidativem Stress steuern, durchgeführt werden.