Understanding the role of IDH in malignant gliomas

摘要： -- 胶质瘤仍将是肿瘤中最难解决的难题之一。这些肿瘤中的每一种都不能被区分为两种不同的肿瘤。 亚群是基于基因图谱的。那些携带异柠檬酸脱氢酶1或2(IDH1/2)基因突变的人往往更容易发生突变。 在更年轻的癌症患者中，他们经历了从缓慢生长、缓慢生长和肿瘤(低级别)到快速和增殖的快速进展。 高级别肿瘤。随着功能突变的增加，α-酮戊二酸(α-KG)的活性降低到2--。 羟基戊二酸(2HG)是一种肿瘤代谢物，它能在肿瘤细胞中积累毫米级浓度的蛋白质。 已有研究表明，在多种可能携带IDH1/2基因突变的癌症中，这种恶性肿瘤的表型是可能的。这一现象的存在。 这些突变中的其中一个出现在最早的脑胶质瘤分级中，这表明对尿毒症的依赖可能不会在长期的惰性疾病阶段发生。 在此之前，转化为更高级别的肿瘤，其特点是多个肿瘤抑制因子和肿瘤抑制因子的应计利润。 致癌基因突变表明，它们是肿瘤和增殖的强大驱动因素。除了增加对这一新想法的支持外，我们还有。 研究表明，尽管增殖性脑胶质瘤的发病率很低，但大多数低级别脑胶质瘤在代谢方面是高度活跃的。 应用体内核磁共振技术对70例胶质瘤患者进行体内核磁共振检查，以进一步确定处于低水平和高水平的代谢途径的活性。 疾病分级。在整个光谱中，我们观察到了柠檬酸循环和中间体的强大的电子标签标记，以及2HG池的标记。 从这两种底物来看，一项研究发现，对于常见的低级别脑胶质瘤来说，这一发现尤其令人震惊，这表明这是一种影响新陈代谢的因素。 该州是美国最大的增生性胶质瘤州的独立机构。随着新出现的胶质瘤第一阶段临床试验数据的公布，以及与该委员会的合作。 选择性IDH1抑制剂Agios-120(Agios-PharmPharmticals)的研究表明，与之前相比，对进展性和低级别胶质瘤的治疗效果更好。 放射学疾病的进展与一种高级别的疾病有关，它与一种长期稳定的疾病有关。但这种疾病与此形成明显的对比。 随着病情的快速发展，许多患有复发和高级别胶质瘤的患者接受了药物抑制剂的治疗。但最大的问题仍然是。 为了探讨稳定慢性病的治疗机制是什么，关键在于低度亚组的治疗，以及即使是在更早的阶段，治疗也是否开始。 (在此之前处于稳定的测试阶段)现在是实现快速响应的最佳时间段。我们的假设是：这是一个低级别的。 胶质瘤是一种在疾病稳定后的较长时间内，在进一步转化之前的一段时间内发生的肿瘤，在代谢上高度活跃。 多个底物正在推动中国2HG储气池的动态监管机制，而本州的监管并不依赖于可持续的监管。 此外，我们还假设，随着疾病的进展，疾病的发展会导致高级别的疾病，从而使生产持续下去。 2HG不再是抑制肿瘤生长的关键因素。为了检验这些假说，我们将有3个具体的目标：1)继续调查这一问题。 IDH1基因抑制对低级别脑胶质瘤患者的细胞、分子、神经和神经代谢的影响，这是我们的目标。 确定Didh基因是否是突变的主要驱动因素，这是在肿瘤细胞增殖率非常低的背景下；(2)无法确定。 高级别脑胶质瘤的进展是否依赖于一种血管紧张素转换酶抑制剂，可能是由于内在原因或获得性耐药，并将对其进行评估。 在使用经临床验证的突变型DIDH进行放射治疗和/或化疗的情况下，DIDH的抑制作用可能会发生在患者身上。 从异种移植小鼠模型中衍生出来；3)帮助动态观察体内代谢过程，并开发新的生物标记物。 IDH回应/缺乏回应。这些研究的主要影响将不会被直接和可翻译的部分提供给临床研究和临床研究。 突变型脑胶质瘤的治疗需要更好的治疗方法，这也是迫切需要的。

ABSTRACT    Gliomas  remain  among  the  most  intractable  problems  in  oncology.    These  tumors  can  be  differentiated  into  2  distinct  subsets based on genetic profile.  Those harboring mutations in Isocitrate Dehydrogenase 1 or 2 (IDH1/2) tend to occur  in  younger  patients  and  follow  a  progression  from  slow  growing,  indolent  tumors  (low-­‐grade),  to  rapidly  proliferating  high-­‐grade  tumors.  The  IDH  gain-­‐of-­‐function  mutations  catalyze  the  reduction  of  α-­‐ketoglutarate  (αKG)  to  2-­‐ hydroxyglutarate  (2HG),  an  oncometabolite  that  accumulates  in  millimolar  concentrations  in  the  tumor  cell.    2HG  has  been shown to drive the malignant phenotype in a wide variety of cancers that harbor IDH1/2 mutations. The presence  of  these  mutations  in  the  earliest  grade  of  glioma  suggests  that  dependence  on  IDH  may  be  during  the  indolent  phase,  prior  to  transformation  to  higher  grade,  which  is  characterized  by  an  accrual  of  multiple  tumor  suppressor  and  oncogenic  mutations  that  are  powerful  drivers  of  tumor  proliferation.  Adding  support  to  this  idea,  we  have  demonstrated  that  despite  low  proliferative  rates,  the  low-­‐grade  gliomas  are  highly  metabolically  active.    We  used  13C-­‐ NMR  in  vivo  in  patients  with  IDH-­‐mutated  gliomas  to  determine  the  activity  of  metabolic  pathways  in  low-­‐  and  high-­‐ grade  disease.  Across  the  spectrum,  we  observed  robust  labeling  of  citric  acid  cycle  intermediates  and  the  2HG  pool  from  both  substrates,  a  finding  that  is  particularly  striking  for  the  low-­‐grade  gliomas  and  suggests  that  the  metabolic  state  is  independent  of  the  proliferative  state.    Emerging  phase  1  glioma  clinical  trial  data  from  treatment  with  the  selective IDH1 inhibitor, AG-­‐120 (Agios Pharmaceuticals), shows that treatment of progressive low-­‐grade gliomas, before  radiographic  progression  to  high-­‐grade  disease,  is  associated  with  prolonged  stable  disease.    This  is  in  marked  contrast  with rapid progression in patients with recurrent high-­‐grade gliomas treated with the inhibitor.  The question remains as  to  what  the  mechanism  of  stable  disease  is  in  the  low-­‐grade  subgroup  and  whether  treatment  at  an  even  earlier  stage  (prior  to  progression  in  the  stable  phase)  is  the  optimal  time  for  achieving  a  response.    We  hypothesize  that  low-­‐grade  gliomas,  during  the  long  period  of  stable  disease  prior  to  further  transformation,  are  highly  metabolically  active  with  multiple substrates contributing to the dynamic regulation of the 2HG pool and in this state are dependent on sustained  production of 2HG.  Furthermore, we hypothesize that following progression to high-­‐grade disease sustained production  of 2HG is no longer essential to tumor growth.  To test these hypotheses, we have 3 Specific Aims:  1) To investigate the  cellular,  molecular,  and  metabolic  consequences  of  IDH1  inhibition  in  patients  with  low  grade  glioma  with  the  goal  of  determining  whether  IDH  is  a  driver  mutation  in  the  setting  of  very  low  tumor  cell  proliferation;  2)  To  determine  whether  high  grade  glioma  progression  on  an  IDH  inhibitor  is  due  to  intrinsic  or  acquired  resistance  and  assess  the  impact  of  IDH  inhibition  in  the  setting  of  radiation  and/or  chemotherapy  using  clinically  validated  IDH  mutant  patient  derived  xenograft  mouse  models;  and  3)  To  dynamically  image  metabolic  processes  in  vivo  and  develop  biomarkers  of  IDH  response/lack  of  response.    The  impact  of  these  studies  will  be  directly  translatable  to  clinical  trials  and  clinical  management of IDH-­‐mutant gliomas for which improved therapeutics are desperately needed.