Microbial Adaptation and the Statistics of Epistasis and Pleiotropy

项目总结/摘要 我的研究计划的总体目标是了解微生物种群的适应性，使用 结合数学建模和高通量实验进化芽殖酵母。从根本上说， 我们的目标是预测进化如何在不同的突变轨迹中进行概率选择，以确定 适应的速度和结果。在短期内，进化主要取决于适应度的分布 个别突变的影响。然而，在较长的时间尺度上，突变之间的上位性相互作用可能是 至关重要的.类似地，突变在不同的环境中通常具有不同的适应性效应（“基因多效性”）。 健身”）。这对于在波动环境中的进化至关重要。最近的研究表明，上位性和 多效性在许多微生物系统中的特定突变组中是强的和常见的。然而，在这方面， 这些对特定的有限突变集的研究不能完全解释上位性和多效性是如何限制 适应的速度、重复性或动态。即使有一整套上位性和多效性 尽管如此，我们仍然经常无法预测进化将如何行动。这严重限制了我们 了解复杂表型的演变，如补偿性抗生素耐药性，多种 免疫逃逸所需的突变，或使癌症演变成为可能的多个基因敲除。 这项建议的中心目标是研究上位性和多效性在适应性中的作用。 微生物种群的进化。而不是描述具体的例子，我们建议调查 与限制微生物适应相关的上位性和多效性的总体统计，以及 分析这种上位性和多效性如何改变进化在可能的突变轨迹中的选择。 在目标1中，我们将量化自然变异和与以下相关的突变之间上位性的统计模式： 适应实验室芽殖酵母种群。我们将用我们的数据来检验最近的理论预测 描述了上位性的总体统计模式是如何从个体特异质相互作用中出现的。在Aim中 2，我们将在数百种环境条件下测量多效性的模式，并将我们的数据用作 一种新的计算方法来推断低维统计结构的基础上， 表型空间最后，在目标3中，我们将跟踪两个克隆中波动条件下的进化动力学， 进化和异交重组实验室芽殖酵母菌群，使用遗传系统，我们有 用来控制交配和不断地对血统进行编码。我们将解释这些结果内 在新的群体遗传理论的背景下，我们将发展预测上位性和多效性如何影响 波动环境中的进化动力学与最近探索上位性和多效性的工作相反 在有限的个体突变之间，我们的方法将提供一个全面的图片， 这些因素改变微生物进化过程的程度。

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT The overall goal of my research program is to understand adaptation in microbial populations, using a  combination of mathematical modeling and high-­throughput experimental evolution in budding yeast. At root,  we aim to predict how evolution chooses probabilistically among different mutational trajectories, to determine  the rate and outcomes of adaptation. In the short term, evolution depends primarily on the distribution of fitness  effects of individual mutations. However, on longer timescales epistatic interactions between mutations can be  crucial. Similarly, mutations often have different fitness effects in different environments (“pleiotropy for  fitness”). This is essential to evolution in fluctuating environments. Recent work shows that epistasis and  pleiotropy are strong and common among specific sets of mutations in many microbial systems. However,  these studies of specific limited sets of mutations cannot fully explain how epistasis and pleiotropy constrain  the rate, repeatability, or dynamics of adaptation. And even given a complete set of epistatic and pleiotropic  interactions, we are still often unable to predict how evolution will act. This severely limits our ability to  understand the evolution of complex phenotypes, such as compensated antibiotic resistance, multiple  mutations required for immune escape, or multiple gene knockouts enabling cancer evolution.   The central objective of this proposal is to examine the role of epistasis and pleiotropy for fitness in the  evolution of microbial populations. Rather than characterizing specific examples, we propose to survey the  overall statistics of epistasis and pleiotropy that are relevant for constraining microbial adaptation, and to  analyze how this epistasis and pleiotropy alters how evolution chooses among possible mutational trajectories.  In Aim 1, we will quantify statistical patterns of epistasis among both natural variants and mutations relevant to  adaptation in laboratory budding yeast populations. We will use our data to test recent theoretical predictions  describing how overall statistical patterns of epistasis emerge from individual idiosyncratic interactions. In Aim  2, we will measure patterns of pleiotropy across hundreds of environmental conditions, and use our data as the  basis for a novel computational method to infer lower-­dimensional statistical structure in the underlying  phenotypic space. Finally, in Aim 3, we will track evolutionary dynamics in fluctuating conditions in both clonally  evolving and outcrossed recombining laboratory budding yeast populations, using genetic systems we have  developed to control mating and to continuously barcode lineages. We will interpret these results within the  context of novel population genetic theory we will develop to predict how epistasis and pleiotropy affect  evolutionary dynamics in fluctuating environments. In contrast to recent work probing epistasis and pleiotropy  between restricted sets of individual mutations, our approach will provide a comprehensive picture of the  degree to which these factors alter the course of microbial evolution.