Dissecting cis regulation of gene expression in schizophrenia.

项目摘要 我们对精神分裂症遗传学的理解正在快速发展，越来越多的精神分裂症患者， 已经发现了与风险相关的多态性和变体。 因为大多数的变异 存在于基因间、内含子和其他非内含子编码序列中，精确的变体或靶基因用于 精神分裂症尚未被发现。 因此，一个主要的挑战在于设计可检验的假设， 阐明疾病相关非编码DNA的潜在功能。许多风险变量被认为是 通过改变调控元件，包括长距离增强子序列，影响基因表达 与沿DNA线性基因组沿着分开的转录起始位点物理相互作用。的目的 一个建议是绘制离散细胞群体（神经元和神经元）中的调控序列（或开放染色质）， 神经胶质）来源于精神分裂症患者和对照组的两个人类皮质脑区域， 随后产生调节序列的高分辨率数量性状基因座（QTL）图。 在 此外，高分辨率表达数量性状基因座（eQTL），定位在相同的样品和大脑 区域，将被利用来鉴定精神分裂症相关的非编码区， 与调节区域（开放染色质）的差异暴露和附近的基因表达相关。 基因（eQTL）。开放染色质调控基因的长距离增强子-启动子相互作用 将使用染色体构象捕获在人类死后脑组织中绘制序列。使用 现有的精神分裂症相关的大规模分子数据和高分辨率，高分辨率， 通过建议的研究产生的补充数据集，我们将开发多尺度网络模型 与精神分裂症有因果关系 个体基因对分子和细胞精神分裂症的作用 我们的研究中发现的相关过程和分子网络将使用iPS-100细胞-100来验证。 人神经元细胞系统的衍生培养物。 这里提出的多层面方法提供了一个 将精神分裂症遗传风险变异置于分子背景中的路线图，以帮助识别潜在的 调控和表达机制。

PROJECT SUMMARY  Our understanding of the genetics of schizophrenia is advancing at a rapid pace and an increasing number of  risk-­associated  polymorphisms  and  variants  have  been  discovered.  Because  the  majority  of  these  variants  reside  in  intergenic,  intronic  and  other  non-­coding  sequences,  a  precise  variant  or  target  gene  for  schizophrenia  has  not  been  identified.  Therefore,  a  major  challenge  lies  in  designing  testable  hypotheses  to  elucidate the potential function of disease-­associated non-­coding DNA. Many of the risk variants are thought to  affect  gene  expression  through  alterations  of  regulatory  elements,  including  long-­range  enhancer  sequences  physically interacting with transcription start sites separated along the linear genome of DNA. The aim of this  proposal is to map the regulatory sequences (or open chromatin) in discrete cellular populations (neurons and  glia) derived from two human cortical brain regions in a large cohort of cases with schizophrenia and controls,  followed  by  generation  of  a  high-­resolution  quantitative  trait  loci  (QTL)  map  of  regulatory  sequences.  In  addition,  high  resolution  expression  quantitative  trait  loci  (eQTLs),  mapped  in  the  same  samples  and  brain  regions,  will  be  leveraged  to  identify  schizophrenia  associated  non-­coding  regions  that  are  simultaneously  associated  with  differential  exposure  of  regulatory  regions  (open  chromatin)  and  gene  expression  of  nearby  genes (eQTLs). Long-­range enhancer-­promoter interactions of genes potentially regulated by open chromatin  sequences will be mapped in human postmortem brain tissue using chromosome conformation capture. Using  the  existing  schizophrenia-­related  large-­scale  molecular  data  and  the  high-­impact,  high-­resolution,  complementary datasets generated through the proposed studies, we will develop multiscale network models  causally  linked  to  schizophrenia.  The  action  of  individual  genes  on  molecular  and  cellular  schizophrenia-­ associated  processes  and  the  molecular  networks  identified  in  our  studies  will  be  validated  using  iPS-­cell-­ derived  cultures  of  human  neuronal  cell  systems.  The  multidimensional  approach  presented  here  provides  a  roadmap  to  place  schizophrenia  genetic  risk  variants  in  molecular  contexts  to  help  identify  the  underlying  regulatory and expression mechanisms through which they act.