Mechanisms used by skin dendritic cells to induce regulatory T cells

项目总结： -- 必须严密控制皮肤免疫反应，以预防炎症反应和过敏反应。 疾病，即特应性皮炎、银屑病、接触性皮炎、肺炎和寻常型天疱疮。 调节性T细胞(T细胞)在皮肤免疫调节中起着至关重要的作用。T细胞的调节不是很自然的。 在胸腺中产生的T细胞，也不能从外周血中的CD4+幼稚T细胞中诱导产生新的T细胞。 抗原呈递细胞，尤其是树突状细胞(DC)。树突状细胞(DC)的免疫系统非常复杂。 由两个不同的细胞亚群组成，如皮肤、迁徙细胞、郎格汉斯细胞、皮肤、迁徙细胞和经典细胞。 真皮来源的树突状细胞和CD103+的真皮来源的树突状细胞，以及居住在组织中的树突状细胞。这些树突状细胞中的每一个都扮演着相对重要的角色。 到目前为止，在诱导T规则中出现的子集一直是不确定的。我们正在使用一种新的方法，这包括。 通过使用不同的抗DC单抗，在体内将抗原定向到不同的DC亚群。 表面抗原受体，我们还没有发现强有力的证据表明，并不是所有的DC都具有诱导的能力。 调节性T细胞，而不是皮肤和迁移性DC在这一功能上出类拔萃。这一观察结果导致我的研究。 假说认为，皮肤和迁移性DC的这些子集是由一组子集本质上编程的。 转录因子可能会诱发这种类型的反应。此外，当地的环境/饮食因素也是如此。 一些因素也被描述为在下一代维生素A的代谢中发挥重要作用。例如，维生素A。 维甲酸是一种活性化合物，与转化生长因子β联合使用，已知有明显的积极作用。 同样，在体外，也没有充足的证据表明，在体外试验中也没有足够的证据证明这一点。 这表明维生素D对DC和/或T细胞的作用是为了一种新的耐受性表型。 预计新提议的研究机构的主要贡献将是：1)新的DC-内在机构的识别能力。 信号通路表明，该计划提供了多种皮肤和迁移性DC亚群，以促进T细胞的诱导分化，2)。 确定维生素的主要作用，包括对体内DC和/或T细胞的作用，为促进T细胞的下一代奠定基础。 (3)在特应性小鼠模型动物模型中，研究了诱导小鼠Tregs的抑制性免疫活性的实验评价指标。 皮炎。由于我们已经做好了所有必要的准备，我们已经做好了承担新提出的医疗研究项目的准备。 用于研究DC在体内的功能的工具，以及用于研究DC和子集的丰富经验。 导师们，我想他们已经计划好了，该项目的目标是实现一个全面的分子生物学专业培训体系。 在诺贝尔奖K99第一阶段的颁奖典礼上，我们接近了小鼠的基因工程技术。 尤其重要的是，因为在大多数常见的皮肤和炎症性疾病中，T细胞的数量没有改变。 从定性和/或定量上看，这表明它们在疾病的病理生理过程中发挥了重要作用。 详细的理解和理解DC中介的TTREG和REG的机制将有助于我们更好地理解。 这些事件可能会导致皮肤病的常见症状。此外，这种新的知识储备也不太可能发生。 有利于促进新的治疗药物靶点的开发，从而增加治疗药物的靶点，这反过来也将导致药物的使用。 改善炎症性和皮肤病的治疗方法，预防和减少其主要并发症。

PROJECT SUMMARY    Cutaneous  immune  responses  must  be  tightly  controlled  to  prevent  inflammatory  and  allergic  diseases,  i.e.,  atopic  dermatitis,  psoriasis,  contact  dermatitis,  and  pemphigus  vulgaris.  Foxp3+  regulatory  T  cells  (T  regs)  play  a  critical  role  in  skin  immunoregulation.  T  regs  can  be  naturally  generated in the thymus, or can be induced de novo from CD4+ naïve T cells in the periphery by  antigen  presenting  cells,  especially  dendritic  cells  (DCs).  The  DC  system  is  intricate  and  is  comprised  of  distinct  subsets  such  as,  skin  migratory  Langerhans  cells,  skin  migratory  classical  dermal DCs and CD103+ dermal DCs, and tissue­resident DCs. The relative role of each of these  subsets in inducing T regs has been until now indeterminate. Using a novel approach that consists  of  directing  antigens  to  different  subsets  of  DCs  in  vivo  using  monoclonal  antibodies  against  surface  receptors,  we  have  found  strong  evidence  that  not  all  DCs  have  the  ability  to  induce  regulatory T cells, but instead skin migratory DC excel in this function. This observation leads to my  hypothesis  that  these  subsets  of  skin  migratory  DC  are  intrinsically  programmed  by  a  set  of  transcriptional  factors  to  induce  this  type  of  response.  Additionally,  local  environmental/dietary  factors  are  also  described  to  play  a  role  in  the  generation  of  T  regs.  For  instance,  the  vitamin  A  active  compound  retinoic  acid,  working  in  conjunction  with  TGF­β,  is  known  to  have  a  positive  impact  in  the  induction  of  T  regs  in  the  intestinal  track.  Similarly,  there  is  ample  evidence  in  vitro  suggesting  that  Vitamin  D  acts  on  DCs  and/or  T  cells  for  generation  of  a  tolerogenic  phenotype.  The  contribution  of  the  proposed  research  is  expected  to  be:  1)  the  identification  of  DC­intrinsic  signaling  pathways  that  program  subsets  of  skin  migratory  DC  to  the  induction  of  T  regs,  2)  the  determination of the role of Vitamins, acting on DCs and/or T cells in vivo, for the generation of T  regs, and 3) the evaluation of the suppressive activity of induced Tregs in a mouse model of atopic  dermatitis. We are prepared to undertake the proposed research since we have all the necessary  tools  for  studying  DC  functions  in  vivo,  as  well  as,  ample  experience  with  DC  subsets.  With  my  mentors,  I  have  planned  the  aims  to  achieve  a  comprehensive  training  in  molecular  biology  approaches and mouse genetic engineering during the K99 phase of the award. This project is of  particular relevance because in most skin inflammatory diseases the number of T regs is altered,  qualitatively  and/or  quantitatively,  suggesting  their  role  in  the  pathophysiology  of  the  illness.  A  detailed comprehension of the mechanisms of DC­mediated T reg induction will help to understand  the  events  that  lead  to  the  appearance  of  skin  disease.  Also,  this  knowledge  is  likely  to  be  beneficial to the development new therapeutic targets to increase T reg, which in turn will lead to  improved treatment of inflammatory skin diseases and their complications.