The STING pathway and cytosolic nucleic acid sensors in bone homeostasis

项目摘要/摘要： -- 与生俱来的免疫系统传感器可以检测来自病毒感染的核酸和细菌感染的病毒，以清除病毒感染。 从应激或濒临死亡的细胞中识别内源性DNA(自身)受体。Toll样受体已经存在很长时间了。 人们一直被认为可以检测到核酸，而在细胞质中检测到的核酸，如S先生，直到最近才被检测出来。 发现了这一点。更重要的是，我们还发现了胞内DNA传感器和信号通路的激活机制，以进一步促进细菌的生长。 自身免疫性疾病。细胞内DNA的内源性来源不能激活这些信号通路，包括信号通路。 随着年龄的增长，DNA会被氧化、破坏，这些DNA可以逃脱降解，以及从DNA中提取。 从人类基因组中的内源性逆转录元件的复制过程中，尽管基因的重要性越来越大。 胞质中的DNA是DNA传感器的信号通路，但人们对它们在巨噬细胞以外的其他细胞类型中的作用知之甚少。 树突状细胞。我们现在可以证明，在可能发生的骨肿瘤中，这些途径在其中起着重要的作用。 提供对随着年龄增长而发生的骨丢失以及某些自身免疫性疾病的发生的洞察力。 细胞内的干扰素DNA传感器可以通过一种与内质网相关的干扰素基因刺激物(STING)，向细胞发出信号。 其中最重要的是GMP-AMP合成酶(CGAS)的循环激活。结果表明，cGAS是最重要的激活机制。 产生I型干扰素和其他细胞介体的细胞DNA传感器AIM2不能发出信号。 通过这种方式，我们不是在协调一个炎症体复合体的组装过程，而是将其协调起来，从而导致了问题的发生。 IL-1β通路和IL-18通路的激活。我们将证明，激活的信号通路和AIM2通路可以进行不同的调控。 骨：刺痛和缺陷小鼠可能会发展为一种新的骨量减少的表型，这意味着刺痛是一种新的保护性免疫途径。 对于两个州的骨骼来说，DNA的缺失可能会挑战病毒感染和细菌感染等挑战，而AIM2的缺失则会带来挑战。 增加皮质骨和松质骨的骨量。我们提出的假设是，刺痛的细胞和AIM2的信号通路被破坏。 通过一种不同的监管机制，差异化地监管中国银行业的差异化/职能分化。我们将以第一个目标为目标。 确定在破骨细胞分化和分化过程中，抑制破骨细胞分化的信号通路在细胞内的内在作用 I型干扰素的主要作用和下游的监管因素在这一过程中发挥了重要作用。在我们的目标2中，我们将不会测试。 假说认为，胞质DNA通过刺激信号通路、信号和信号来调节骨骼的动态平衡。 确定最关键的DNA生物传感器cGAS在全球监管体系中的具体作用。 破骨细胞的发生。AIM-3将决定AIM2-炎症小体在调节OOC中的重要作用。 差异化/功能测试和测试将进一步定义AIM2测试和测试路径之间的相互作用。 该提案解决了一个全新的假说，即细胞内DNA传感器和它们的主要配体共同调节。 骨重建的目的是为了更好地定义发生这种情况的两条不同的骨途径。生成的数据应该包括。 提供新的治疗靶点，为老年人在衰老过程中防止病理性骨骼重构和骨重建提供新的靶点。 自身免疫力。

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Innate  immune  sensors  detect  nucleic  acid  from  viral  and  bacterial  infections  to  clear  infection,  and  also  recognize  endogenous  (self)  nucleic  acid  from  stressed  or  dying  cells.  Toll-­like  receptors  have  long  been  known  to  detect  nucleic  acid,  while  nucleic  acid  s ensors  within  the  cytosol  have  only  recently  been  discovered.  Importantly,  activation  of  cytosolic  DNA  sensor  pathways  has  been  shown  to  promote  autoimmune  disease.  Endogenous  sources  of  DNA  within  cells  can  activate  these  pathways,  including  oxidized,  “damaged”  DNA  that  accrues  with  aging  and  can  escape  degradation,  as  well  as  DNA  derived  from  replication  of  endogenous  retroelements  within  the  human  genome.  Despite  the  importance  of  the  cytosolic  DNA  sensor  pathways,  little  is  known  about  their  role  in  cell  types  other  than  macrophages  and  dendritic  cells.  We  now  demonstrate  an  important  role  for  these  pathways  in  bone  that  may  provide  insight  into  the  bone loss occurring with aging and in certain autoimmune diseases.  Several  cytosolic  DNA  sensors  signal  through  an  ER-­associated  protein  stimulator  of  interferon  genes  (STING),  the  most  important  of  which  is  cyclic  GMP-­AMP  synthase  (cGAS).  Activation  of  STING  results  in  the  production  of  type  I  interferons  and  other  mediators.  The  cytosolic  DNA  sensor  AIM2  does  not  signal  through  STING,  but  instead  coordinates  the  assembly  of  an  inflammasome  complex,  resulting  in  the  activation  of  IL-­1β  and  IL-­18.  We  demonstrate  that  the  STING  and  AIM2  pathways  differentially  regulate  bone: STING deficient mice  develop  an  osteopenic  phenotype,  implicating  STING  as  a  protective  pathway  for  bone  during  states  of  DNA  challenge  such  as  viral  and  bacterial  infection,  while  AIM2  deficiency  enhances  cortical  and  trabecular  bone  mass.  We  hypothesize  that  the  STING  and  AIM2  pathways    differentially  regulate  OC  differentiation/function  through  distinct  mechanisms.  In  Aim  1  we  will  determine  the  cell-­intrinsic  role  of  the  STING  pathway  in  the  inhibition  of  osteoclast differentiation and  the role of type I interferon and downstream regulatory elements in this  process.  In  Aim  2  we  will  test  the  hypothesis  that  cytosolic  DNA  regulates  bone  homeostasis  through  the  STING  pathway,  and  determine  the  specific  role  of  the  critical  DNA  sensor  cGAS  upstream  of  STING  in  the  regulation  of  osteoclastogenesis.  Aim  3  will  determine  the  role  of  the  AIM2  inflammasome  in  regulating  OC  differentiation/function  and  will  define  interactions  between  the  AIM2  and  STING  pathways.  This  proposal  addresses  the  entirely  novel  hypothesis  that  cytosolic  DNA  sensors  and  their  ligands  regulate  bone  remodeling  and  aims  to  define  the  distinct  pathways  by  which  this  occurs.  Data  generated  should  provide  new  therapeutic  targets  for  the  protection  from  pathologic  bone  remodeling  in  aging  and  autoimmunity.