EZH2 inhibitors as endoprosthetic device coatings that induce osteogenesis and promote implant osseointegration

项目总结/摘要 随着人口老龄化和寿命的延长，需要重建关节的患者数量 手术或关节置换持续增加。 许多接受关节成形术的患者 患有骨疾病，如骨质疏松症、严重关节病或骨质减少，骨基质 阻碍植入物牢固地锚定到现有骨上。 这导致植入物骨整合不良和无菌性 松动，许多患者需要进行翻修手术。 新的需求和机会 改善骨-种植体接触和器械骨整合的治疗策略。 该项目的目标是发现组蛋白甲基转移酶的小分子抑制剂 zeste同源物2（EZH 2）的增强剂，其可并入模型钛的表面涂层中 器件衬底。 从基质中释放后，这些化合物将刺激成骨分化 间充质干细胞（MSC）在设备/组织界面，促进骨生长和设备 骨整合 马约诊所的Andre货车Wijnen博士和其他人已经证明EZH 2抑制剂 通过减少Wnt/β-catenin信号通路的表观遗传抑制来刺激骨形成。 的 本提案中描述的研究将证明，EZH 2抑制剂，当被纳入 羟基磷灰石表面涂层钛盘，将增强人MSC的成骨分化 通过相关生物标记和免疫组织化学染色测量在盘上培养的细胞。 成功完成第一阶段SBIR可行性研究将为针对以下目标的计划奠定基础： 开发一种药物/器械组合产品，该产品将极大地增强植入物骨整合， 翻修手术的需要，并且在制造方面是方便和成本有效的， 手术人员所需的准备工作。 相对于口服或胃肠外给药的化合物，局部 在器械/组织界面输送骨促骨合成代谢EZH 2抑制剂将使全身暴露最小化 和毒性，特别是骨髓抑制，目前正在开发的EZH 2抑制剂， 癌症的治疗。 该项目利用Numerate，Inc.的互补知识和能力。还有货车威能医生 实验室货车Wijnen博士已经广泛表征了EZH 2抑制对骨形成的影响， 在评估MSC与钛器械的生长和整合的试验方面具有丰富的经验 印刷受体. Numerate的团队在小分子药物发现和开发方面经验丰富， 其基于配体的、人工智能驱动的小分子药物设计平台用于EZH 2的设计和优化， 用于涂覆的整形外科植入物的抑制剂。

Project Summary/Abstract  With  an  aging  population  and  increased  life  span,  the  number  of  patients  requiring  reconstructive  joint  surgeries  or  joint  replacements  continues  to  increase.    Many  patients  undergoing  arthroplasty  procedures  suffer  from  bone  disorders  such  as  osteoporosis,  severe  arthrosis  or  osteopenia,  with  a  bony  matrix  that  impedes firm anchoring of implants to existing bone.  This results in poor implant osseointegration and aseptic  loosening,  and  requires  revision  surgeries  in  many  patients.  The  need  and  opportunity  exists  for  new  therapeutic strategies that improve bone-­implant contact and device osseointegration.  The objective of the proposed project is to discover small molecule inhibitors of the histone methyltransferase  enhancer  of  zeste  homolog  2  (EZH2)  that  can  be  incorporated  in  the  surface  coating  of  a  model  titanium  device substrate.  Upon release from the substrate, these compounds will stimulate osteogenic differentiation  of  mesenchymal  stem  cells  (MSCs)  at  the  device/tissue  interface,  promoting  bone  growth  and  device  osseointegration.    Dr.  Andre  van  Wijnen  of  Mayo  Clinic  and  others  have  demonstrated  that  EZH2  inhibitors  stimulate  bone  formation  by  decreasing  epigenetic  inhibition  of  the  Wnt/β-­catenin  signaling  pathway.    The  research  described  in  the  current  proposal  will  demonstrate  that  EZH2  inhibitors,  when  incorporated  into  hydroxyapatite  surface  coatings  of  titanium  disks,  will  enhance  osteogenic  differentiation  of  human  MSCs  cultured on the disks as measured by relevant biomarkers and immunohistochemical staining.  Successful  completion  of  this  Phase  I  SBIR  feasibility  study  will  form  the  basis  for  a  program  directed  at  the  development of a drug/device combination product that will greatly enhance implant osseointegration, reduce  the  need  for  revision  surgeries,  and  be  convenient  and  cost  effective  with  respect  to  manufacturing  and  preparations  required  by  surgical  staff.    Relative  to  orally  or  parenterally  administered  compounds,  local  delivery  of  bone  pro-­anabolic  EZH2  inhibitors  at  the  device/tissue  interface  will  minimize  systemic  exposure  and  toxicity,  specifically  myelosuppression  observed  for  EZH2  inhibitors  currently  in  development  for  the  treatment of cancer.  The project leverages the complementary knowledge and capabilities of Numerate, Inc. and Dr. van Wijnen’s  laboratory. Dr. van Wijnen has extensively characterized the effects of EZH2 inhibition on bone formation, and  has  significant  experience  with  assays  that  assess  growth  and  integration  of  MSCs  with  titanium  device  substrates. Numerate’s team is experienced in small molecule drug discovery and development, and will apply  its  ligand-­based,  AI-­driven  small  molecule  drug  design  platform  to  the  design  and  optimization  of  EZH2  inhibitors for use in coated orthopedic implants.