Developmental Mechanisms of Trachea-Esophageal Birth Defects

总结（总体） 该计划项目的总体目标是更好地了解 气管-食管出生缺陷（TEDs），以提高我们的病因学知识，加强 诊断，改善治疗，并为从人类多能干细胞产生TE组织的策略提供信息 气管和食管（TE）起源于肺动脉高压， 在早期胎儿发育过程中共同的前肠管分离。 TE形态发生的缺陷导致 一系列危及生命的TED，阻止新生儿正确的呼吸和喂养。 TED包括 食管闭锁（EA）和气管-食管瘘（TEF）通过侵入性新生儿手术纠正， 通常与长期并发症有关。TED的病因，发生在约1：3500出生，是不好的， 明白 虽然有令人信服的证据表明，一个主要的遗传成分，致病突变是。 仅在全球约12%的TED病例中发现。 此外，即使在少数情况下，基因参与 已经确定，如HEDGEHOG（HH）和BMP信号通路基因，这些基因如何调节 胎儿TE的形态发生以及TED的结构基础尚不清楚。这个项目的长期目标是 是确定TED背后的遗传和发育机制，以改善我们的 了解他们的病因，加强诊断，改善治疗，并告知战略，以产生 从多能干细胞（PSC）中提取的人类组织可能最终用于移植。 我们有 组建了一支经验丰富、高度协作的多学科团队，包括临床医生、遗传学家、 生物信息学家、数据科学家、成像专家、发育生物学家和人类干细胞生物学家， 解决这一问题的方法是将人类遗传学、新生儿核磁共振成像、动物模型 非洲爪蟾和小鼠，定量细胞生物学，基因组编辑和人PSC衍生的食管癌 类器官这将是一个以辛辛那提儿童医院医疗中心（CCHMC）为中心的多中心PI项目， 与哥伦比亚大学医学中心合作。 多学科PI将是：Aaron Zorn PhD（联系PI; CCHMC），Paul Kingma MD PhD（CCHMC），James威尔斯PhD（CCHMC）和Wendy Chung MD PhD （哥伦比亚）。 这些结合的专业知识和资源创造了一个协同计划，没有发现在任何单一的 机构。我们提出了3个创新和高度协同的项目和一个基因组学核心，以揭示基因， TED的分子和细胞基础 ·项目-2011：TED患者的综合表型和遗传评估。 ·项目2：模拟动物中TED的分子和细胞机制。 ·项目-2013：在人多能干细胞（PSC）-胚胎干细胞衍生的胎儿组织中建模TE出生缺陷。 ·整合基因组学核心和管理核心

Summary (Overall)    The  overarching  goal  of  this  Program  Project  is  to  better  understand  the  Developmental  Mechanisms  of  Trachea-­Esophageal  Birth  Defects  (TEDs)  in  order  to  advance  our  knowledge  of  their  etiology,  enhance  diagnosis,  improve  treatment,  and  inform  strategies  to  generate  TE  tissue  from  human  pluripotent  stem  cells  (PSCs)  that  might  ultimately  be  used  for  transplantation  The  trachea  and  esophagus  (TE)  arise  from  the  separation  of  a  common  foregut  tube  during  early  fetal  development.  Defects  in  TE  morphogenesis  cause  a  spectrum  of  life-­threatening  TEDs  that  prevent  proper  breathing  and  feeding  in  newborns.  TEDs  including  esophageal atresia (EA) and trachea-­esophageal fistula (TEF) are corrected by invasive neonatal surgery and  are often associated with long-­term co-­morbidity. The etiology of TEDs, which occur in ~1:3500 births, is poorly  understood.  Although  there  is  compelling  evidence  for  a  major  genetic  component,  causative  mutation  are.  only  known  in  ~12%  of  TED  cases  worldwide.  Moreover,  even  for  the  few  cases  where  the  genes  involved  have been identified, such as the HEDGEHOG (HH) and BMP signaling pathway genes, how these regulate  fetal TE morphogenesis, and hence the structural basis of TEDs, is unknown. The long-­term goal of this project  is  to  determine  the  genetic  and  developmental  mechanisms  underlying  TEDs  in  order  to  improve  our  understanding  of  their  etiology,  enhance  diagnosis,  improve  treatment,  and  inform  strategies  to  generate  human  tissue  from  pluripotent  stem  cells  (PSCs)  that  might  ultimately  be  used  for  transplantation.  We  have  assembled  an  experienced  and  highly  collaborative  multi-­disciplinary  team  of  clinicians,  geneticists,  bioinformaticians, data scientists, imaging experts, developmental biologists and human stem cell biologists to  tackle  this  problem  using  an  innovative  combination  of  human  genetics,  neonatal  MRI,  animal  modeling  in  Xenopus  and  mouse,  quantitative  cell  biology,  genome  editing  and  human  PSCs  derived  esophageal  organoids. This will be a Multi-­PI project centered at Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (CCHMC) in  collaboration  with  Columbia  University  Medical  Center.  The  Multi-­PIs  will  be:  Aaron  Zorn  PhD  (contact  PI;;  CCHMC),  Paul  Kingma  MD  PhD  (CCHMC),  James  Wells  PhD  (CCHMC)  and  Wendy  Chung  MD  PhD  (Columbia).  These  combined  expertise  and  resources  creates  a  synergistic  program  not  found  at  any  single  institution. We propose 3 innovative and highly synergistic projects and a Genomics Core to reveal the genetic,  molecular and cellular basis of TED  ·  Project-­1: Comprehensive phenotypic and genetic assessment of TED patients.   ·  Project-­2: Modeling the molecular and cellular mechanisms of TEDs in animals.   ·  Project-­3: Modeling TE birth defects in human pluripotent stem cell (PSC)-­derived fetal tissues.   ·  Integrated Genomics Core and Administrative Core