Targeting Hippo pathway in melanoma

摘要： BRAF基因的结构性激活和突变是皮肤恶性黑色素瘤的主要原因，其中包括 激活丝裂原激活的丝裂原激活的蛋白酪氨酸激酶(MAPK)信号通路，促进肿瘤的发生。 用于BRAF的抑制剂，无论是单独使用还是与MEK受体抑制剂联合使用，在最初都显示出良好的效果。 反应，耐药肿瘤最终会发生，这是黑色素瘤的一个重大挑战。 治疗。最近的研究表明，河马信号通路的转录和共激活因子--Yap。 在中国对MAPK的抵抗和封锁机制(MAPKi)的发展过程中发挥着重要的作用。 黑色素瘤。Yap与转录因子相互作用，从而推动致癌基因转录。 这些方案表明，它们对于癌细胞的生长、存活、上皮细胞-间充质细胞的转化都是非常重要的。 以及免疫系统反应的调控机制，如招募免疫抑制药髓系药物-- 衍生抑制因子细胞(MDSCs)。我们最近开发了一种新型的小分子药物抑制剂。 的Teads(MGH-CP1及其类似物)认为，它的靶标是自动棕榈酰化，可能会扰乱TYAP- 青少年和青少年之间的相互作用会抑制他们的转录活动。此外，我们还没有发现有可能会影响青少年的健康。 Teads的水平和MDSC-吸引细胞因子CXCL6的水平，这是Yap的一个重要转录和目标基因，它们是。 与对MAPKi敏感的黑色素瘤细胞相比，MAPKi耐药的黑色素瘤细胞表达上调。 同行们。基于我们强大的科学性前提和我们的初步研究结果，我们提出了假设。 这是一种非常有效的方法，目的是通过使用Tetad抑制剂来抑制Yap-tead的转录激活和活性。 治疗MAPKi耐药黑色素瘤的策略；？以及包括上调基因和YAP-的治疗策略 MDSC的依赖与肿瘤微环境的关系在肿瘤的发生中起着重要的作用。 MAPKi的发展是对黑色素瘤的抗药性。这是该提案的主要总体目标。 了解Yap-tead在MAPKi耐药黑色素瘤中的重要作用，并帮助其发展。 治疗药物策略有助于对抗MAPKi的耐药性。在目标1中，我们将不会调查这一贡献。 这一上调是为了促进MAPKi-耐药基因在黑色素瘤中的进一步发展。在目标2中，我们将继续努力。 评估MAPKi对黑色素瘤耐药的小分子药物Teads的临床疗效。 无论是细胞培养模型还是动物模型。在目标3中，我们将进一步阐明YAP的主要贡献。 依赖于MDSC的渗透可能导致MAPKi耐药基因在黑色素瘤中的进一步发展。

Summary  Constitutive  activation  mutations  of  BRAF  account  for  majority  of  cutaneous  melanoma,  which  activate the mitogen-­activated protein kinase (MAPK) pathway, promoting tumorigenesis. While  inhibitors  for  BRAF,  alone  or  in  combination  with  MEK  inhibitors,  have  shown  good  initial  responses,  resistant  tumors  occur  eventually,  representing  a  major  challenge  in  melanoma  therapy. Recent studies indicate that YAP, the transcription co-­activators of the Hippo pathway,  plays  important  roles  in  the  development  of  resistance  to  MAPK-­blockade  (MAPKi)  in  melanoma.  YAP  interacts  with  TEAD  transcriptional  factors  to  drive  oncogenic  transcriptional  programs  that  are  important  for  cancer  cell  growth,  survival,  epithelial-­mesenchymal  transition  and  regulation  of  immune  response,  such  as  recruitment  of  immunosuppressive  Myeloid-­ derived suppressor cells (MDSCs). We have recently developed novel small molecule inhibitors  of TEADs (MGH-­CP1 and its analogues) that target TEAD auto-­palmitoylation, disrupt the YAP-­ TEAD  interaction  and  inhibit  their  transcriptional  activities.  Moreover,  we  have  found  that  the  levels  of  TEADs  and  MDSC-­attracting  cytokine  CXCL6,  a  transcriptional  target  of  YAP,  are  upregulated  in  MAPKi-­resistant  melanoma  cells,  compared  to  their  MAPKi-­sensitive  counterparts. Based on the strong scientific premise and our preliminary results, we hypothesize  that  targeting  the  YAP-­TEAD  transactivation  activity  with  TEAD  inhibitors  is  an  effective  therapeutic  strategy  for  MAPKi-­resistant  melanomas;?  and  that  TEAD  upregulation  and  YAP-­ dependent  recruitment  of  MDSCs  to  tumor  microenvironment  play  important  role  in  the  development  MAPKi  resistance  in  melanomas.    The  overall  goal  of  the  proposal  is  to  understand  the  role  of  YAP-­TEAD  signaling  in  MAPKi-­resistant  melanoma  and  to  develop  therapeutic strategies to combat MAPKi resistance. In aim 1, we will investigate the contribution  of  TEAD  upregulation  to  the  development  of  MAPKi-­resistance  in  melanoma.  In  aim  2,  we  will  evaluate the effects of small molecule inhibitors of TEADs in MAPKi resistant melanomas using  both  cell  culture  and  animal  models.  In  aim  3,  we  will  elucidate  the  contribution  of  YAP-­ dependent MDSC infiltration to the development of MAPKi resistance in melanoma.