Ileal Bile Acid Transporter Metabolism and Regulation

总体目标是促进我们对心尖部钠依赖性 胆汁酸转运蛋白（ASBT）和有机溶质转运蛋白α-β（OSTa α B β）与 肠道和肝胆疾病。总的来说，我们的研究结果强烈支持这一概念，除了 ASBT-β-OSTa在维持胆汁酸（BA）稳态中起重要作用，ASBT-β-OSTa可抑制B分泌， 上皮细胞对BA诱导的细胞损伤的保护作用。 此外，ASBT的保护作用的概念-ASBT a、ASBT B、ASBT b、AS 可能扩展到其他BA-β转运上皮和胆肝分流途径， 两例先天性巨结肠患儿OSTb基因SLC 51 B功能异常突变的鉴定 腹泻和肝病的特征。 然而，尽管取得了进展，但BAs和有毒胆汁在 人类疾病的发病机制和高度有效的治疗干预的机会仍然存在 难以捉摸。 根据申请人最近发表的研究和强有力的初步数据， 目的是探讨ASBT-OSTa B受体在疾病发病机制中的作用， 新的基于BA的疗法的作用。 具体目标1旨在阐明分子机制 与OSTa β失活相关的回肠损伤的基础。这将通过检查 BAs和活性氧（ROS）在Osta null肠损伤和恢复反应中的作用 小鼠，以及Nox 1和Nrf 2在这一过程中的作用。具体目标2旨在阐明 ASBT在BA胆肝分流中的作用以及治疗性和细胞毒性BA的作用。这将是 通过检查BA胆肝分流中ASBT的要求， ASBT在治疗性BA（如UDCA和norUDCA）诱导的富碳酸氢盐高胆固醇血症中的作用， 以及胆汁ASBT在阻塞性胆汁淤积模型中的作用。 具体目标3旨在测试 假设OSTa抑制B受体功能是保护人肝细胞和/或胆管细胞免受BA-β诱导 损伤 这将使用肝细胞和胆管细胞体外模型完成。 这些创新 这些研究将对BA-12诱导的损伤的潜在途径和胆汁肝损伤的作用产生新的认识。 分流健康和疾病领域的学士学位，目标是将这些见解转化为新的预防措施。 措施和治疗。

The  overall  objective  is  to  advance  our  understanding  of  the  relationship  of  the  Apical  Sodium-­dependent  bile  acid  transporter  (ASBT)  and  Organic  Solute  Transporter  alpha-­beta  (OSTab)  to  the  pathogenesis  of  intestinal and hepatobiliary disease. Collectively, our findings strongly support the concept that in addition to  its  essential  role  in  maintaining  bile  acid  (BA)  homeostasis,  ASBT-­OSTab  functions  to  protect  the  ileal  epithelium  against  BA-­induced  injury.  Moreover,  the  concept  of  a  protective  role  for  ASBT-­OSTab  can  potentially  be  extended  to  other  BA-­transporting  epithelium  and  the  cholehepatic  shunt  pathway  by  our  identification  of  a  dysfunctional  mutation  in  OSTb  (SLC51B)  in  two  pediatric  patients  with  congenital  diarrhea  and  features  of  liver  disease.  However,  despite  progress,  the  role  of  BAs  and  toxic  bile  in  the  pathogenesis  of  human  disease  and  the  opportunities  for  highly  effective  therapeutic  intervention  remain  elusive.  Guided  by  the  applicants’  recently  published  studies  and  strong  preliminary  data,  three  specific  aims are proposed to interrogate ASBT-­OSTab’s role in the pathogenesis of disease and the mechanism of  action  of  new  BA-­based  therapies.  Specific  Aim  1  is  designed  to  elucidate  the  molecular  mechanisms  underlying the ileal injury associated with inactivation of OSTa. This will be accomplished by examining the  roles for BAs and reactive oxygen species (ROS) in the intestinal injury and restitution response in Osta null  mice, and the roles of the Nox1 and Nrf2 in that process. Specific Aim 2 is designed to elucidate the role of  the ASBT in the cholehepatic shunting of BAs and the actions of therapeutic and cytotoxic BAs. This will be  accomplished by examining the requirement for ASBT in cholehepatic shunting of BAs, the requirement for  ASBT  in  the  bicarbonate-­rich  hypercholeresis  induced  by  therapeutic  BAs  such  as  UDCA  and  norUDCA,  and  the  role  of  biliary  ASBT  in  models  of  obstructive  cholestasis.  Specific  Aim  3  is  designed  to  test  the  hypothesis  that  OSTab  functions  to  protect  human  hepatocytes  and/or  cholangiocytes  from  BA-­induced  injury.  This  will  be  accomplished  using  hepatocyte  and  cholangiocyte  in  vitro  models.  These  innovative  studies  will  yield  novel  insights  to  the  the  pathways  underlying  BA-­induced  injury  and  role  of  cholehepatic  shunting  of  BAs  in  health  and  disease,  with  the  goal  of  translating  those  insights  into  new  preventive  measures and treatments.