Modeling and Interacting with the Visible Molecular Cell

项目摘要 整个细胞的综合结构建模是结构工程师积极应对的重大挑战。 生物社区 整个细胞结构模型的复杂性和异质性提出了几个 这些独特的挑战正在考验当前技术和理解的极限。 解决这些 挑战，我们正在开发CellPACK套件，一个完整的集成结构的功能原型， 建模管道。 该管道允许用户从蛋白质组学和结构分析中收集和管理数据。 数据库，并将这些数据整合到可用于假设的代表性结构模型中 生成和计算机模拟测试。我们的目标是继续开发、增强和强化该软件， 继续应用和验证中尺度模拟方法来解决生物医学相关问题。 该开发将由与实验和计算生物学家的多项合作推动， 重点是使用中尺度模型来解释和验证层析成像数据，以及功能建模 在整个细菌细胞和线粒体中的类核结构。 在这项工作中，我们将 在经典的综合结构生物学模式下工作，建立模型来解释和协调3D 实验层析数据，并使用模型来推断层析内的详细分子结构 有限分辨率的数据集。我们计划扩大和加强我们不断增长的工具箱， 通过开发新的方法来模拟分子之间的特定相互作用， 增加可实现的系统的范围。 我们还致力于创建用户友好的， 有针对性的工具，为更广泛的生物界，并创造了原型的软件，允许轻松 由非专家用户创建模型和进行假设检验。我的实验室拥有30年的经验， 收集和整合各种生物数据来描绘细胞中尺度，在过去的10年里， 作为计算基础设施的细胞中尺度建模的定量方法的发展 已经发展到了可以实现的程度。 在整个工作中，我们采取了一种实际的，但 探索性，方法开发方法，构建新工具来解决潜在问题 我们的实验合作者提出的，然后强化最有效的工具，使其易于使用， 到更大的计算生物学社区。 我们打算建立一个方便和有效的工具箱， 在细胞中尺度的综合建模，由从原子到 细胞

PROJECT SUMMARY  Integrative structural modeling of entire cells is a grand challenge actively being addressed by the structural  biology  community.  The  complexity  and  heterogeneity  of  structural  models  of  entire  cells  poses  several  distinct  challenges  that  are  testing  the  current  limits  of  technology  and  understanding.  To  tackle  these  challenges, we are developing the CellPACK Suite, a functional prototype of an entire integrative structural  modeling  pipeline.  This  pipeline  allows  users  to  gather  and  curate  data  from  proteomics  and  structural  databases,  and  to  integrate this data  into  representative  structural  models  that  can be used  for  hypothesis  generation and in-­silico testing. Our goal is to continue to develop, enhance, and harden this software, and  to continue the application and validation of mesoscale modeling methods to biomedically relevant problems.  The development will be driven by multiple collaborations with experimental and computational biologists with  a focus on using mesoscale models to interpret and validate tomographic data, and on functional modeling  of nucleoid  structure  in  the  context of  entire  bacterial  cells  and  mitochondria.  Throughout  this  work,  we  will  work  in  the  classic  integrative  structural  biology  mode,  building  models  to  interpret  and  reconcile  3D  experimental tomographic data, and using models to infer the detailed molecular structure within tomographic  data sets of limited resolution. We plan to expand and harden our growing toolbox for structural integrative  modeling by developing new methods to incorporate specific interactions between molecules and working to  increase  the  range  of  systems  that  are  achievable.  We  are  also  committed  to  creating  user-­friendly  and  targeted  tools  for  the  wider  biological  community and  have  created  prototypes  of  software  that  allow  facile  model creation and hypothesis-­testing by non-­expert users. My laboratory brings 30 years of experience in  gathering and integrating diverse biological data to depict the cellular mesoscale, and in the past 10 years,  development of quantitative approaches to modeling the cellular mesoscale as computational infrastructure  has  progressed  to  the  level  where  this  is  possible.  Throughout  this  work,  we  have  taken  a  practical,  but  exploratory,  approach  to  methods  development,  building  novel  tools  to  address  the  underlying  questions  posed by our experimental collaborators, and then hardening the most effective tools to make them accessible  to  the  larger  computational biology  community.  We  intend  to  create  an accessible  and  effective  toolbox for  integrative modeling at the cellular mesoscale, driven by collaborative applications that span from atoms to  cells.