Investigation of the role of ATXN1 in oligodendroglia and neurodegenerative diseases

ATXN 1基因突变编码共济失调蛋白-ATXN 1蛋白，与几种不同的 神经退行性疾病 在人类中，野生型ATXN 1等位基因通常含有4- 1036个连续的 CAG密码子位于第一个编码外显子的多聚谷氨酰胺区，其中含有大于21个重复序列 通常还携带1至3个中断CAT密码子。一个ATXN 1等位基因的重复序列扩展到 39个或更多不间断重复导致高度渗透性、迟发性和进行性小脑共济失调 脊髓小脑性共济失调1型（SCA 1） 有趣的是，ATXN 1的中间长度扩增是 与发展成散发性肌萎缩侧索硬化症的风险增加有关， 额颞叶痴呆（FTD）称为进行性非流利性失语（PNFA），而内含子突变， 降低ATXN 1水平也会增加阿尔茨海默病（AD）和多发性硬化症的风险。虽然ATXN 1 在整个中枢神经系统的许多不同类型的细胞中普遍表达，大多数研究表明， 主要集中在小脑浦肯野细胞（PC）中的突变型共济失调蛋白-1的作用， SCA 1中的神经元退化。 因此，ataxin-β 1的功能以及不同ataxin-β 1对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响， 在PC以外的其他群体中的突变并不广为人知。 此外，有效的疾病修饰 用于任何这些与ATXN 1突变相关的神经退行性疾病的疗法，包括SCA 1，FTD， 和AD，非常有限或不存在。 最近，我们发现了 少突胶质细胞祖细胞（OPC）和少突胶质细胞（OL）在SCA 1小鼠的早期阶段， 出现在行为障碍的发作前后，比PC退化早得多。 在这一提议中， 我们计划确定少突胶质细胞缺陷对神经退行性疾病的确切影响， 阐明突变型和野生型ataxin-1调节少突胶质细胞分化的机制 和功能 目标1将采用条件小鼠遗传学方法来确定 使用SCA 1作为模型，少突胶质细胞功能障碍导致不同的疾病相关表型。目的2 将确定共济失调蛋白-β 1调节少突胶质细胞的细胞和分子机制， 使用体内和体外方法研究神经系统中的分化和功能。目标3将扩大 拟议的研究范围为人类组织和细胞，以检查少突胶质细胞表型。我们预计 这项研究的目的将为少突胶质细胞在神经退行性疾病中的作用提供基本的见解。 疾病的发病机制和进展，并揭示新的机制，通过OPC分化为 OLS是受管制的。 如果成功的话，这些研究将推进检查非神经元的重要性。 对神经退行性疾病的贡献，并揭示了治疗干预的新的潜在切入点 与ATXN 1突变相关的疾病，包括SCA 1、FTD和AD。

Genetic  mutations  in  ATXN1,  which  encodes  ataxin-­1  protein,  have  been  implicated  in  several  distinct  neurodegenerative diseases.  In  humans,  wild-­type  ATXN1 alleles  normally  contain between 4-­36  consecutive  CAG  codons  in  the  polyglutamine  tract of  the  first  coding exon,  with those  containing  greater  than 21  repeats  typically also carrying 1 to 3 interrupting CAT codons. The expansion of the repeat tract of one ATXN1 allele to  39 or  more  uninterrupted  repeats  results  in  the highly penetrant,  late-­onset,  and progressive  cerebellar  ataxia  called  spinocerebellar  ataxia  type  1  (SCA1).  Interestingly,  intermediate  length  expansions  of  ATXN1  are  associated  with  an  increased  risk  for  developing  sporadic  amyotrophic  lateral  sclerosis  and  a  form  of  frontotemporal  dementia  (FTD)  called  progressive  nonfluent  aphasia  (PNFA),  while  intronic  mutations  that  decrease ATXN1 levels also increase risk for Alzheimer’s disease (AD) and multiple sclerosis. Although ATXN1  is ubiquitously expressed in many different cell types throughout the central nervous system, most studies have  primarily focused on the role of mutant ataxin-­1 in the cerebellar Purkinje cells (PCs), the most obvious population  of  neurons  to  degenerate  in  SCA1.  Therefore,  the  functions  of  ataxin-­1  and  the  effects  of  different  ataxin-­1  mutations  in  other  populations  beyond  PCs  are  not  well-­known.  Furthermore,  effective  disease-­modifying  therapies for any of these neurodegenerative disorders associated with ATXN1 mutations, including SCA1, FTD,  and  AD,  are  extremely  limited  or  non-­existent.  Recently,  we  have  identified  profound  alterations  in  oligodendrocyte  progenitor  cells  (OPCs)  and  oligodendrocytes  (OLs)  at  early  stages  of  SCA1  mice,  which  emerge around the onset  of behavioral  impairments  and  much earlier  than PC degeneration.  In this  proposal,  we  plan  to  determine  the  precise  impact  of  oligodendroglial  deficits  on  neurodegenerative  diseases,  and  to  elucidate the mechanisms through which mutant and wild-­type ataxin-­1 regulate oligodendroglial differentiation  and  function.  Aim  1  will  employ  conditional  mouse  genetic  approaches  to  determine  the  degree  to  which  oligodendroglial dysfunction contributes to different disease-­related phenotypes using SCA1 as a model. Aim 2  will  determine  the  cellular  and  molecular  mechanisms  through  which  ataxin-­1  regulates  oligodendroglial  differentiation and function in the nervous system using in vivo and in vitro approaches. Aim 3 will expand the  scope of the proposed study to human tissues and cells to examine oligodendroglial phenotypes. We anticipate  that  the  research  aims  will  provide  fundamental  insights  into  the  role  of  oligodendroglia  in  neurodegenerative  disease pathogenesis  and  progression,  and  uncover  new  mechanisms  through  which  OPC  differentiation  into  OLs  is  regulated.  If  successful,  these  studies  will  advance  the  importance  of  examining  non-­neuronal  contributions to neurodegenerative diseases and reveal novel potential entry points for therapeutic intervention  in disorders in which ATXN1 mutations are associated, including SCA1, FTD, and AD.