Mechanisms of metabolic and cognitive dysregulation after combined alcohol and THC use

项目总结： 酗酒和吸食大麻是最常被滥用的毒品，也是它们经常在这两种药物的组合中使用，尤其是。 之前的一项研究发现，频繁使用这种药物的人，无论是哪种药物，单独使用都与青少年无关。 认知功能障碍，包括记忆功能丧失、冲动、决策能力差、精神和精神缺陷。 行为和灵活性。这些都是认知能力问题，这些问题可能会导致人们对毒品和成瘾的长期坚持。 如果治疗效果不佳，那么可能会加剧那些同时使用这两种药物的患者的病情。 功能障碍在吸毒者中也很常见，这些影响的潜在机制可能也有助于改善这些影响。 这是药物诱导的认知功能障碍的基础。然而，这两个国家潜在地分享了药物诱导的认知功能障碍的机制。 新陈代谢障碍和认知功能障碍在很大程度上还没有被研究过。在这里，我们可以使用一个青春期的大鼠模型。 为了更好地调查酒精和Δ9-四氢大麻酚(THC)的联合使用情况，THC是中国最主要的精神活性药物。 大麻，包括AKT-GSK3β信号通路在药物诱导的代谢反应活性变化中的重要作用。 突触的可塑性和行为的灵活性。我们的初步研究数据显示，青春期的大鼠与饮酒的人无关。 中等水平的酒精和酒精可能暴露在合成药物四氢呋喃(Dronabinol)中，可以通过注射或自行口服。 给药后，大脑前额叶的葡萄糖代谢和突触可塑性均有明显变化。 皮质醇(PFC)表示，在单独暴露于这两种药物的大鼠中，没有观察到这些变化。因此，我们可以假设。 联合使用酒精类药物和四氢呋喃类药物会导致AKT-GSK3β信号通路在大脑中基底部的调节失调。 下丘脑在胰岛素介导的细胞代谢中起着至关重要的作用，它在大脑PFC中起着至关重要的作用。 正常的认知。我们将通过找出这一独特的心理影响因素，在雄性大鼠和雌性大鼠身上测试这一假设。 青少年酒精摄入量和THC将共同使用AKT-GSK3β信号转导系统，以应对儿童代谢障碍的挑战。 成年期，(2)操纵性行为测试其行为灵活性，以及(3)高频刺激诱导。 突触可塑性在未来的PFC中发挥作用。我们可以预期，我们的研究结果将为我们提供新的理论见解，以了解这些机制是如何发挥作用的。 代谢性激素和突触神经信号传导系统被整合在一起，以控制认知，以及如何结合使用酒精和THC。 对正在发育中的儿童大脑的影响可能会产生长期的负面影响，以及这些机制是如何运作的。 不同的监管机构可能会产生不同的性行为，但在酒精和四氢呋喃联合使用的影响方面也存在差异。这项研究取得了成功。 这个研究项目的完成将塑造我们未来的计划，形成一个新的合作研究和研究计划。 重点是找出一种特殊的下丘脑-皮质边缘神经回路，这种回路不会被酒精和THC改变。 暴露。我们的长期目标是阐明这个回路是如何调节正常的人体能量代谢的。 与毒品相比，人们对青少年饮酒和联合使用THC的不良影响的认知程度可能会如何提高。 接触是在成年后发生的。

Project Summary   Alcohol and cannabis are the most commonly abused drugs and they are often used in combination, especially  by adolescents. Previous work has revealed that the frequent use of either drug alone is associated with  cognitive impairments, including loss of memory function, impulsivity, poor decision making, and lack of  behavioral flexibility. These cognitive problems, which likely contribute to the persistence of drug addiction and  poor treatment outcomes, may be heightened in those who use both drugs in combination.  Metabolic  dysfunction is also seen in drug abusers and the mechanisms underlying these effects may contribute to those  that underlie drug-­induced cognitive impairment. However, the potentially shared mechanisms for drug-­induced  metabolic and cognitive dysfunction have been largely unexplored.  Here, we use a rat model of adolescence  to investigate the co-­use of alcohol and Δ9-­tetrahydrocannibinol (THC), the primary psychoactive drug in  cannabis, and the role of the Akt-­GSK3β signaling pathway in drug-­induced changes in metabolic activity,  synaptic plasticity and behavioral flexibility. Our preliminary data show that adolescent rats who drank  moderate levels of alcohol and were exposed to synthetic THC (dronabinol), either via s.c. injection or oral self-­ administration, had significant changes in glucose metabolism and impaired synaptic plasticity in the prefrontal  cortex (PFC) that were not observed in rats exposed to either drug alone. Accordingly, we hypothesized that  co-­use of alcohol and THC causes dysregulation of the Akt-­GSK3β signaling pathway in the mediobasal  hypothalamus, which plays a critical role in insulin-­mediated metabolism, and in the PFC, which is critical for  normal cognition. We will test this hypothesis in both male and female rats by identifying the unique impact of  adolescent alcohol and THC co-­use on (1) Akt-­GSK3β signaling in response to metabolic challenge in  adulthood, (2) operant behavior tests of behavioral flexibility, and (3) high frequency stimulation-­induced  synaptic plasticity in the PFC. We expect that our results will provide new insights into how mechanisms of  metabolic and synaptic signaling are integrated to control cognition, how combined use of alcohol and THC  influence the developing brain to produce long term negative outcomes, and how these mechanisms are  differently regulated to produce sex differences in the effects of alcohol and THC co-­use. The successful  completion of this research project will shape our future plans for a collaborative research program that is  focused on identifying a specific hypothalamic-­corticolimbic circuitry that is altered by alcohol and THC  exposure. Our long-­term goal is to elucidate how this circuitry mediates normal energy metabolism and  cognition and how the effects of adolescent alcohol and THC co-­use may be heightened compared to drug  exposure in adulthood.