Understanding and Overcoming Resistance to Cancer Immunotherapy Due to Defective Antigen Presentation

近年来，免疫疗法已经改变了晚期肺结核患者的治疗前景。 癌症和黑色素瘤，导致持久的反应，在一个子集的情况下，但很少治愈患者的 疾病这些治疗，特别是阻断T细胞上抑制信号的免疫检查点抑制剂（ICI）， 细胞，如程序性细胞死亡蛋白1（PD-D1），导致15- 20%的非胰腺炎患者的反应， 小细胞肺癌（NSCLC）和高达60%的黑色素瘤患者。 根据这些研究， 免疫检查点抑制剂已被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤， NSCLC。越来越多的患者正在接受这些治疗，但许多人最初从中受益 并最终发展成抗药性疾病。 到目前为止，对分子和细胞的知识很少。 对ICI获得性耐药的机制。因此，治疗患者的有效治疗策略 对ICI耐药的疾病缺乏。本文提出的研究的长期目标是提供机械的 深入了解肺癌和黑色素瘤对ICI的获得性耐药性，从而有助于 循证方法克服ICI耐药。 我们的小组开创了研究肺癌对ICI获得性耐药机制的方法。 此外，我们还优化了免疫活性肺对ICI耐药性的体内分析方法， 癌症和黑素瘤小鼠模型。这些研究表明，受损的MHC I抗原呈递 在赋予对ICI的获得性抗性中起着核心作用。我们假设多种不同的机制 包括遗传改变、表观遗传改变和改变的免疫信号传导途径， 下调抗原呈递导致对ICI的抗性。 此外，我们将这些知识 机制及其免疫学后果可用于设计治疗策略，以克服 ICI-IR抗性。因此，我们建议利用我们独特的实验系统：1）确定缺陷如何在 ICI耐药肿瘤中的MHC I抗原呈递影响免疫景观，特别是自然杀伤（NK） 2）阐明导致ICI耐药细胞中MHC I抗原呈递受损的遗传过程， 3）确定编码MHC I APM组分的基因的表观遗传沉默是否可以 导致对ICI的抗性。 总之，这些研究将为我们提供一个全面的了解， 肺肿瘤和黑色素瘤中MHCI抗原呈递缺陷的机制， 免疫检查点抑制剂，并将为克服这种耐药性的潜在新方法奠定基础。

In recent years, immunotherapies have transformed the treatment landscape for patients with advanced lung  cancer  and  melanoma,  leading  to  durable  responses  in  a  subset  of  cases  but  rarely  curing  patients  of  the  disease. These treatments, in particular, immune checkpoint inhibitors (ICIs) that block inhibitory signals on T-­ cells, like programmed cell death protein 1 (PD-­1), lead to responses in 15-­20% of unselected patients with non-­ small  cell  lung  cancer  (NSCLC)  and  up  to  60%  of  melanoma  patients.  On  the  basis  of  these  studies  several  immune checkpoint inhibitors have been FDA-­approved for the treatment of metastatic melanoma and advanced  NSCLC. Increasing numbers of patients are receiving these therapies, however many initially benefit from them  and  eventually  develop  drug-­resistant  disease.  To  date,  there  is  little  knowledge  of  the  molecular  and  cellular  mechanisms that underlie acquired resistance to ICIs. As a result, effective therapeutic strategies to treat patients  with ICI-­resistant disease are lacking. The long-­term goal of the research proposed here is to provide mechanistic  insight into acquired resistance to ICIs in lung cancer and melanoma and thus contribute to the development of  evidence-­based approaches to overcome ICI resistance.   Our  group  has  pioneered  approaches  to  study  mechanisms  of  acquired  resistance  to  ICIs  in  lung  cancer.  Moreover,  we  have  optimized  methods  for  the  in  vivo  analysis  of  resistance  to  ICIs  in  immunocompetent  lung  cancer and melanoma mouse models. These studies have revealed that impaired MHC I antigen presentation  plays a central role in conferring acquired resistance to ICIs. We hypothesize that multiple different mechanisms  including  genetic  alterations,  epigenetic  changes  and  altered  immune  signaling  pathways  can  lead  to  downregulation  of  antigen  presentation  causing  resistance  to  ICIs.  Further,  we  posit  that  knowledge  of  these  mechanisms and their immunological consequences can be used to devise therapeutic strategies to overcome  ICI-­resistance. Thus, we propose to leverage our unique experimental systems to: 1) Determine how defects in  MHC  I  antigen  presentation  in  ICI-­resistant  tumors  affect  the  immune  landscape,  especially  natural  killer  (NK)  cell function, 2) Elucidate the genetic processes that lead to impaired MHC I antigen presentation in ICI-­resistant  lung  cancers  and  3)  Determine  whether  epigenetic  silencing  of  genes  encoding  MHC  I  APM  components  can  lead  to  resistance  to  ICIs.  Together,  these  studies  will  provide  us  with  a  comprehensive  understanding  of  the  mechanisms  that  underlie  defects  in  MHC  I  antigen  presentation  in  lung  tumors  and  melanomas  resistant  to  immune checkpoint inhibitors and will set the stage for potential new approaches to overcome this resistance.