AUF1 is upregulated by angiotensin II to destabilize cardiac Kv4.3 channel mRNA.
AUF1 is upregulated by angiotensin II to destabilize cardiac Kv4.3 channel mRNA.
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AUF1 被血管紧张素 II 上调，从而破坏心脏 Kv4.3 通道 mRNA 的稳定性。
DOI：
10.1016/j.yjmcc.2008.08.004
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发表时间：
2008
影响因子：
5
通讯作者：
Levitan,EdwinS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou,Chaoming;Vignere,ChandraZ;Levitan,EdwinS
心肌细胞Kv 4通道（人的Kv4.3，啮齿动物的Kv4.2和Kv4.3）的表达随着体内肥大而下调，导致瞬时外向电流（Ito）降低。在体外实验中，血管紧张素II（Ang II）通过AT 1受体、NADPH氧化酶和p38 MAP激酶使Kv4.3通道信使RNA（mRNA）的3′非翻译区（3′UTR）不稳定，从而使心肌细胞的上述作用得以再现。缺失分析和突变鉴定了Kv4.3 3′UTR中一个富含AU的元件（ARE），该元件是Ang II诱导的去稳定化所必需的。AUF 1（ARE/poly-（U）-binding/degradation factor 1）是一种RNA去稳定化蛋白，过表达可模拟并阻断Ang II的作用，而针对AUF 1的RNA干扰可阻断Ang II对Kv4.3 3 3′UTR的作用。Ang Ⅱ通过激活AT 1受体、NADPH氧化酶和p38 MAP激酶上调AUF 1。最后，下拉分析确定，血管紧张素II增加AUF 1结合的ARE所需的不稳定，而结合的mRNA稳定蛋白HuR不受影响。因此，Ang II通过AT 1受体、NADPH氧化酶和p38 MAP激酶上调AUF 1，AUF 1进而与Kv4.3 3′UTR中的ARE结合，使通道mRNA不稳定。
Expression of cardiac myocyte Kv4 channels (Kv4.3 for human, Kv4.2 and Kv4.3 for rodents) is downregulated with hypertrophy in vivo leading to a decrease in the transient outward current (Ito). This effect is recapitulated in vitro with rat neonatal cardiac myocytes treated with angiotensin II (Ang II), which acts via AT1receptors, NADPH oxidase and p38 MAP kinase to destabilize the 3′ untranslated region (3′UTR) of the Kv4.3 channel messenger RNA (mRNA). Here deletion analysis and mutagenesis identify an AU-rich element (ARE) in the Kv4.3 3′UTR that is required for Ang II-induced destabilization. Overexpression of AUF1 (ARE/poly-(U)-binding/degradation factor 1), an RNA destabilizing protein, mimics and occludes the Ang II effect, while RNA interference targeted against AUF1 blocks the Ang II effect on the Kv4.3 3′UTR. Ang II upregulates AUF1 by activating AT1receptors, NADPH oxidase and p38 MAP kinase. Finally, pull-down assays establish that Ang II increases AUF1 binding to the ARE required for destabilization, while binding of the mRNA stabilizing protein HuR is unaffected. Hence, Ang II acts via AT1receptors, NADPH oxidase and p38 MAP kinase to upregulate AUF1, which in turn binds to an ARE in the Kv4.3 3′UTR to destabilize the channel mRNA.
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