Peripheral motor neuropathy is associated with defective kinase regulation of the KCC3 cotransporter.
Peripheral motor neuropathy is associated with defective kinase regulation of the KCC3 cotransporter.
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DOI：
10.1126/scisignal.aae0546
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发表时间：
2016-08-02
影响因子：
7.3
通讯作者：
Delpire E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kahle KT;Flores B;Bharucha-Goebel D;Zhang J;Donkervoort S;Hegde M;Hussain G;Duran D;Liang B;Sun D;Bönnemann CG;Delpire E
使用外显子组测序，我们确定了一个从头突变（c.2971 A>G; T991 A）在SLC 12 A6，基因编码的K+-Cl-协同转运蛋白KCC 3，在一个早发性，进行性，严重的周围神经病变，主要影响运动神经元的患者。正常情况下，T991的WNK激酶依赖性磷酸化张力抑制KCC 3;然而，细胞肿胀触发Thr 991去磷酸化以激活转运蛋白并恢复细胞体积。患者细胞中的KCC 3 T991 A突变消除了Thr 991磷酸化，导致组成性KCC 3活性，并损害细胞体积稳态。KCC 3 T991 A/T991 A突变小鼠表现出组成型KCC 3活性，并概括了患者的临床、电生理和组织病理学结果。这些结果表明，周围神经系统的功能取决于微调，激酶调节的KCC 3活性和牵连异常细胞体积稳态作为一个以前未报道的轴突变性的机制。
Using exome sequencing, we identified a de novo mutation (c.2971 A>G; T991 A) in SLC12A6, the gene encoding the K+-Cl- cotransporter KCC3, in a patient with an early-onset, progressive, and severe peripheral neuropathy primarily affecting motor neurons. Normally, the WNK kinase—dependent phosphorylation of T991 tonically inhibits KCC3; however, cell swelling triggers Thr991 dephosphorylation to activate the transporter and restore cell volume. KCC3 T991A mutation in patient cells abolished Thr991 phosphorylation, resulted in constitutive KCC3 activity, and compromised cell volume homeostasis. KCC3T991A/T991A mutant mice exhibited constitutive KCC3 activity and recapitulated aspects of the clinical, electrophysiological, and histopathological findings of the patient. These results suggest that the function of the peripheral nervous system depends on finely tuned, kinase-regulated KCC3 activity and implicate abnormal cell volume homeostasis as a previously unreported mechanism of axonal degeneration.
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