A nutrient-sensitive interaction between Sirt1 and HNF-1α regulates Crp expression.
A nutrient-sensitive interaction between Sirt1 and HNF-1α regulates Crp expression.
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DOI：
10.1111/j.1474-9726.2010.00667.x
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发表时间：
2011-04
期刊：
影响因子：
7.8
通讯作者：
Imai S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Grimm AA;Brace CS;Wang T;Stormo GD;Imai S
沉默信息调节因子 2 (Sir2) 直向同源物是一个进化上保守的 NAD 依赖性蛋白脱乙酰酶家族，可调节模型生物体的衰老和寿命。哺乳动物 Sir2 直系同源物 Sirt1 通过许多转录调节因子的脱乙酰化来调节代谢和应激反应。为了阐明 Sirt1 根据营养可用性控制基因表达的机制，我们设计了一种生物信息学筛选，将基因表达分析与系统发育足迹相结合，以识别转录因子作为 Sirt1 的新候选伙伴。一个候选靶点是 HNF-1α，这是一种调节胰腺 β 细胞和肝细胞功能的同源域转录因子，通常在成年发病的青少年糖尿病 (MODY) 患者中发生突变。有趣的是，Sirt1 在体外与 HNF-1α 发生物理相互作用，但在体内仅在营养限制条件下才会发生。这种相互作用需要 12-24 小时的营养限制，并且依赖于蛋白质合成。营养限制和 Sirt1 均可抑制小鼠原代肝细胞中的 HNF-1α 转录活性及其靶基因之一 C 反应蛋白 (Crp) 的表达。 Sirt1 的药理抑制可阻断营养限制对 Crp 的抑制。同样，在禁食和限制饮食的肝脏中，Crp 表达也受到抑制。此外，Sirt1 和 HNF-1α 共定位于 Crp 启动子上的两个 HNF-1α 结合位点，导致这些位点上组蛋白 H4 的赖氨酸 16 的乙酰化降低，仅响应营养限制。这些发现揭示了 Sirt1 和 HNF-1α 之间新的营养依赖性相互作用，并为 Sirt1 介导饮食限制的抗衰老作用的分子机制提供了重要的见解。
Silent information regulator 2 (Sir2) orthologs are an evolutionarily conserved family of NAD-dependent protein deacetylases that regulate aging and longevity in model organisms. The mammalian Sir2 ortholog Sirt1 regulates metabolic and stress responses through the deacetylation of many transcriptional regulatory factors. To elucidate the mechanism by which Sirt1 controls gene expression in response to nutrient availability, we devised a bioinformatic screen combining gene expression analysis with phylogenetic footprinting to identify transcription factors as new candidate partners of Sirt1. One candidate target was HNF-1α, a homeodomain transcription factor that regulates pancreatic β cell and hepatocyte functions and is commonly mutated in patients with maturity onset diabetes of the young (MODY). Interestingly, Sirt1 physically interacts with HNF-1α in vitro but does so in vivo only in nutrient-restricting conditions. This interaction requires 12–24 hr of nutrient restriction and is dependent on protein synthesis. Both nutrient restriction and Sirt1 suppress HNF-1α transcriptional activity and the expression of one of its target genes, C-reactive protein (Crp), in mouse primary hepatocytes. Pharmacological inhibition of Sirt1 blocks the suppression of Crp by nutrient restriction. Similarly, Crp expression is also suppressed in fasted and diet-restricted liver. Furthermore, Sirt1 and HNF-1α co-localize on two HNF-1α binding sites on the Crp promoter, leading to decreased acetylation of lysine 16 of histone H4 at these sites only in response to nutrient restriction. These findings reveal a novel nutrient-dependent interaction between Sirt1 and HNF-1α and provide important insight into the molecular mechanism by which Sirt1 mediates the anti-aging effects of diet restriction.
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影响因子：
--
作者：
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Sinclair DA
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Chua KF