Diarylureas as allosteric modulators of the cannabinoid CB1 receptor: structure-activity relationship studies on 1-(4-chlorophenyl)-3-{3-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]phenyl}urea (PSNCBAM-1).
Diarylureas as allosteric modulators of the cannabinoid CB1 receptor: structure-activity relationship studies on 1-(4-chlorophenyl)-3-{3-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]phenyl}urea (PSNCBAM-1).
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DOI：
10.1021/jm501042u
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发表时间：
2014-09-25
影响因子：
7.3
通讯作者：
Zhang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
German N;Decker AM;Gilmour BP;Gay EA;Wiley JL;Thomas BF;Zhang Y
最近发现了CB1受体的变构调节剂，包括PSNCBAM-1(4)，这引起了人们对CB1受体变构调节的浓厚兴趣。在4的第一个SAR研究中，我们设计和合成了一系列类似物，重点是在两个位置进行修改。在钙动员和结合试验中的药理学评价表明，2-氨基吡啶部分的烷基取代和4-氯苯基位置的缺电子芳基对CB1受体活性的重要性，导致了几个类似物的效力与4相当。这些化合物增加了[~3H]CP55,940的特异性结合，与以前的报道一致。重要的是，4和两个类似物剂量依赖性地降低了CB1钙动员试验中激动剂曲线的Emax，证实了它们的负变构调节特性。考虑到CB1受体正构拮抗剂的副作用，负变构调节剂提供了一种替代方法来调节具有重要药理意义的CB1受体。
The recent discovery of allosteric modulators of the CB1 receptor including PSNCBAM-1 (4) has generated significant interest in CB1 receptor allosteric modulation. Here in the first SAR study on 4, we have designed and synthesized a series of analogs focusing on modifications at two positions. Pharmacological evaluation in calcium mobilization and binding assays revealed the importance of alkyl substitution at the 2-aminopyridine moiety and electron deficient aromatic groups at the 4-chlorophenyl position for activity at the CB1 receptor, resulting in several analogs with comparable potency to 4. These compounds increased the specific binding of [3H]CP55,940, in agreement with previous reports. Importantly, 4 and two analogs dose-dependently reduced the Emax of the agonist curve in the CB1 calcium mobilization assays, confirming their negative allosteric modulator characteristics. Given the side effects associated with CB1 receptor orthosteric antagonists, negative allosteric modulators provide an alternative approach to modulate the pharmacologically important CB1 receptor.
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DOI：
10.1038/nrd2760
发表时间：
2009-01
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
7.3
作者：
Makriyannis A
通讯作者：
Makriyannis A
影响因子：
7.3
作者：
Mahmoud MM;Ali HI;Ahn KH;Damaraju A;Samala S;Pulipati VK;Kolluru S;Kendall DA;Lu D
通讯作者：
Lu D
影响因子：
4.7
作者：
Ahn KH;Mahmoud MM;Samala S;Lu D;Kendall DA
通讯作者：
Kendall DA
影响因子：
7.3
作者：
Melancon, Bruce J.;Hopkins, Corey R.;Wood, Michael R.;Emmitte, Kyle A.;Niswender, Colleen M.;Christopoulos, Arthur;Conn, P. Jeffrey;Lindsley, Craig W.
通讯作者：
Lindsley, Craig W.