KIZ/GM114 Balances the NF-ĸB Signaling by Antagonizing the Association of TRAF2/6 With Their Upstream Adaptors.
KIZ/GM114 Balances the NF-ĸB Signaling by Antagonizing the Association of TRAF2/6 With Their Upstream Adaptors.
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DOI：
10.3389/fcell.2022.877039
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发表时间：
2022
影响因子：
5.5
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
核因子-κB（NF-κB）信号通路是炎症反应的关键调节因子，必须对其进行严格调控，以避免过度的炎症反应，因为过度炎症反应可能引发人类慢性炎症和自身免疫性疾病。因此，如何精确调控NF-κB信号通路一直是该领域的一个长期问题。肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）家族蛋白作为关键衔接蛋白，介导由多种受体诱导的NF-κB信号通路。在此，我们将KIZ/GM114鉴定为一种平衡NF-κB信号通路的负调控因子。从机制上讲，KIZ/GM114通过靶向TRAF结构域与TRAF6/2结合，拮抗TRAF6与白细胞介素-1受体相关激酶1（IRAK1）的结合或TRAF2与肿瘤坏死因子受体1相关死亡结构域蛋白（TRADD）的结合，从而减少白细胞介素-1β（IL-1β）/脂多糖（LPS）/肿瘤坏死因子-α（TNFα）诱导的NF-κB激活。重要的是，在给予葡聚糖硫酸钠处理后，与对照小鼠相比，Gm114基因缺失的小鼠会引发更强的炎症反应、更严重的急性结肠炎以及更低的存活率。总之，我们的研究不仅确定KIZ/GM114是平衡NF-κB信号通路的负调控因子，还为限制过度炎症反应提供了一种新策略。
NF-κB signaling is a pivotal regulator of the inflammatory response and it must be tightly controlled to avoid an excessive inflammatory response that may lead to human chronic inflammatory and autoimmune diseases. Thus, how NF-κB signaling is precisely controlled is a long-standing question in the field. TRAF family proteins function as key adaptors to mediate NF-κB signaling induced by various receptors. Here, we characterize KIZ/GM114 as a negative regulator balancing the NF-κB signaling. Mechanistically, KIZ/GM114 binds TRAF6/2 by targeting the TRAF domains to antagonize the TRAF6-IRAK1 association or the TRAF2-TRADD association, consequently reducing the IL-1β/LPS/TNFα-induced NF-κB activation. Importantly, upon dextran sulfate sodium treatment, Gm114 deficiency induces a stronger inflammatory response, more severe acute colitis and lower survival rate in mice compared with control mice. Collectively, our study not only identifies KIZ/GM114 as a negative regulator to balance the NF-κB signaling, but it also implies a new strategy for limiting excessive inflammatory response.
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