Hippocampal subfield vulnerability to α-synuclein pathology precedes neurodegeneration and cognitive dysfunction.
Hippocampal subfield vulnerability to α-synuclein pathology precedes neurodegeneration and cognitive dysfunction.
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海马亚区对α-突触核蛋白病理学的脆弱性先于神经变性和认知功能障碍。
DOI：
10.1101/2023.04.12.536572
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Moore,DarrenJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dues,DylanJ;Nguyen,AnPhuTran;Becker,Katelyn;Ma,Jiyan;Moore,DarrenJ
认知功能障碍是帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）的显著特征。痴呆症的发作反映了路易病在整个前脑结构中的扩散。然而，仅仅存在Lewy病理就无法提供认知状态的有限指示。因此，目前尚不清楚路易病是否是PD和DLB中认知功能障碍的事实上的底物。通过在体内应用α-突触核蛋白纤维，我们试图检查病理性包涵体对认知的影响。在小鼠前脑内立体定向注射α-突触核蛋白纤维后，我们在海马和皮质亚区内测量了注射后1个月、3个月和6个月的α-突触核蛋白病理学负荷。在这种模式下，海马CA 2/3分区特别容易受到α-突触核蛋白病理学的影响。值得注意的是，我们观察到在不同时间点，CA 2/3子区域的病理学急剧减少，这与α-突触核蛋白病理学合并为致密的体细胞包涵体，随后发生神经变性一致。在神经元损失之前观察到银阳性变性神经突，这表明这可能是纤维诱导的神经毒性的早期特征和神经变性的前兆。重要的是，注射α-突触核蛋白纤维的小鼠在空间学习和记忆方面出现了进行性缺陷。这些发现支持小鼠前脑中α-突触核蛋白包涵体的形成促进神经退行性变化，这些变化概括了路易相关认知功能障碍的特征。
Cognitive dysfunction is a salient feature of Parkinson’s disease (PD) and Dementia with Lewy bodies (DLB). The onset of dementia reflects the spread of Lewy pathology throughout forebrain structures. The mere presence of Lewy pathology, however, provides limited indication of cognitive status. Thus, it remains unclear whether Lewy pathology is the de facto substrate driving cognitive dysfunction in PD and DLB. Through application of α-synuclein fibrils in vivo, we sought to examine the influence of pathologic inclusions on cognition. Following stereotactic injection of α-synuclein fibrils within the mouse forebrain, we measured the burden of α-synuclein pathology at 1-, 3-, and 6-months post-injection within subregions of the hippocampus and cortex. Under this paradigm, the hippocampal CA2/3 subfield was especially susceptible to α-synuclein pathology. Strikingly, we observed a drastic reduction of pathology in the CA2/3 subfield across time-points, consistent with the consolidation of α-synuclein pathology into dense somatic inclusions followed by neurodegeneration. Silver-positive degenerating neurites were observed prior to neuronal loss, suggesting that this might be an early feature of fibril-induced neurotoxicity and a precursor to neurodegeneration. Critically, mice injected with α-synuclein fibrils developed progressive deficits in spatial learning and memory. These findings support that the formation of α-synuclein inclusions in the mouse forebrain precipitate neurodegenerative changes that recapitulate features of Lewy-related cognitive dysfunction.
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