Precise correction of Duchenne muscular dystrophy exon deletion mutations by base and prime editing.
Precise correction of Duchenne muscular dystrophy exon deletion mutations by base and prime editing.
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DOI：
10.1126/sciadv.abg4910
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发表时间：
2021-04
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Olson EN
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chemello F;Chai AC;Li H;Rodriguez-Caycedo C;Sanchez-Ortiz E;Atmanli A;Mireault AA;Liu N;Bassel-Duby R;Olson EN
基础和基本基因组编辑纠正杜氏肌营养不良突变，以恢复小鼠和人类细胞中的肌营养不良蛋白。Duchenne肌营养不良症(DMD)是一种致命的肌肉疾病，它是由于缺乏维持肌膜完整性的dystrophin引起的。我们使用腺嘌呤碱基编辑程序(ABE)来修饰dystrophin基因的剪接供体位点，导致从人诱导的多能干细胞来源的心肌细胞中跳过常见的DMD51号外显子缺失突变(∆Ex51)，恢复dystrophin的表达。Prime编辑也能够重新构建这些心肌细胞中的dystrophin开放阅读框架。肌肉注射编码ABE组分的9型腺相关病毒的∆Ex51小鼠，作为分裂内含子反式剪接系统，可以在体内进行基因编辑和疾病纠正。我们的发现证明了核苷酸编辑在对基因组进行最小修改的情况下纠正各种DMD突变的有效性，尽管在使用这些策略充分编辑DMD患者的基因组之前，还需要改进交付方法。
Base and prime genome editing correct Duchenne muscular dystrophy mutations to restore dystrophin in mice and human cells. Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a fatal muscle disease caused by the lack of dystrophin, which maintains muscle membrane integrity. We used an adenine base editor (ABE) to modify splice donor sites of the dystrophin gene, causing skipping of a common DMD deletion mutation of exon 51 (∆Ex51) in cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells, restoring dystrophin expression. Prime editing was also capable of reframing the dystrophin open reading frame in these cardiomyocytes. Intramuscular injection of ∆Ex51 mice with adeno-associated virus serotype-9 encoding ABE components as a split-intein trans-splicing system allowed gene editing and disease correction in vivo. Our findings demonstrate the effectiveness of nucleotide editing for the correction of diverse DMD mutations with minimal modification of the genome, although improved delivery methods will be required before these strategies can be used to sufficiently edit the genome in patients with DMD.
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